CSF1R抑制剂在制备改善肠道菌群失衡的制剂中的应用

本发明涉及生物，特别涉及csf1r抑制剂在制备改善肠道菌群失衡的制剂中的应用。

背景技术：

1、肠道菌群与宿主处于互利共生，相互制约的动态平衡状态，肠道菌群主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和好氧菌组成，产生多种机体所需维生素和酶，参与营养物质消化代谢，还具有生成防御素、c型凝集素、抗菌肽等抗微生物肽，发挥保护机体免受病原体入侵的作用，在维持宿主健康方面发挥着至关重要的作用。此外，肠道菌群的重要代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acid,scfa)可作用于促炎细胞因子,抑制炎症反应，维持肠黏膜的完整及稳态。遗传、环境、饮食、疾病、抗生素等因素均可导致肠道菌群失调，表现为肠道菌群的组成结构改变和多样性异常；致病性及条件性致病病原微生物占据优势；肠道屏障功能障碍，肠壁通透性增加，细菌易位进入体循环，进而诱发机体的炎症反应和代谢紊乱。

2、高脂饮食在人们日常饮食中的比重逐渐增大。长期摄入高脂肪食物，将会引发多种病理性变化，比如说高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常、交感神经系统过度刺激、全身炎症、高血糖、内毒素血症、活性氧增加和氧化应激等。高脂饮食会改变肠道微生物群的组成。研究表明，高脂饮食会减少肠道中有益菌如双歧杆菌(bifidobacterium)和乳杆菌(lactobacillus)的数量，同时增加潜在的有害细菌，例如硫酸盐还原菌(desulfovibrio)，或者使原有微生物群的组成比例发生异常改变。这种微生物群落结构的变化可能与肥胖、糖尿病、炎症性肠病等慢性疾病的发展有关。其次，高脂饮食还可能通过肠道微生物群引发的代谢紊乱促进癌症进展，例如增加肠道中脱硫弧菌属(desulfovibrio)的数量，促进乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的进展或复发。此外，高脂饮食还可能通过影响肠道微生物群的代谢产物，进而影响宿主的代谢和健康。例如，高脂饮食减少了短链脂肪酸的生成，而短链脂肪酸具有抗炎作用，可能有助于改善糖尿病和肥胖。因此，提供一种可以调控高脂饮食引起的肠道菌群失调的物质，具有重要意义。

3、csf1r是一种酪氨酸激酶跨膜受体，也是生长因子csf1/血小板衍生生长因子(pdgf)受体家族的成员，该家族表现出固有的酪氨酸特异性蛋白激酶活性。csf1r参与单个核吞噬细胞(如巨噬细胞、单核细胞)的生存、增殖、分化、招募和功能。plx3397，化学名称pexidartinib，也称为培西达替尼，是一种强效、口服活性、选择性和atp竞争性的csf1r抑制剂。该化合物的分子式是c20h15clf3n5，分子量：417.81，cas号：1029044-16-3，plx3397已被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤。研究表明，plx3397可以重新编程肿瘤相关巨噬细胞(tams)，并刺激t细胞浸润到肿瘤微环境中。在一项研究中，plx3397显著抑制了原发性肿瘤的生长和肺转移，从而改善了无转移生存率。此外，在小鼠模型中，plx3397可以通过减少组织巨噬细胞水平而不影响葡萄糖稳态，显示出其在调节免疫微环境中的潜力。至今为止，未有csf1r抑制剂具有调控高脂饮食引起的肠道菌群失衡作用的有关报导。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供csf1r抑制剂在制备改善肠道菌群失衡的制剂中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明提供csf1r抑制剂在制备改善受试者肠道菌群失衡、或治疗和/或预防受试者肠道菌群失衡相关疾病的制剂中的应用。

4、在一个或多个实施方式中，所述csf1r抑制剂为plx3397或其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、稳定同位素衍生物、代谢物或前药。plx3397的结构式为

5、

6、在一个或多个实施方式中，所述受试者具有以下至少一项特征：

7、(1)受试者肠道菌群失衡是由高脂饮食引起的肠道菌群失衡；

8、(2)受试者肠道菌群alpha多样性指数中observed_otus、chao1指数、shannon指数、pielou-e指数降低；

9、(3)受试者肠道中拟杆菌门(bacteroidetes)、疣微菌门(verrucomicrobiota)、脱硫杆菌门(desulfobacterota)丰度高于其在正常群体肠道中的丰度；受试者肠道中厚壁菌门(firmicutes)丰度低于其在正常群体肠道中的丰度；

10、(4)受试者肠道中阿克曼氏菌科(akkermansiaceae)、脱硫弧菌科(desulfovibrionaceae)、普雷沃氏菌科(prevotellaceae)丰度高于其在正常群体肠道中的丰度；受试者肠道中毛螺菌科(lachnospiraceae)、鼠杆状菌科(muribaculaceae)丰度低于其在正常群体肠道中的丰度；

11、(5)受试者肠道中疣微菌门(verrucomicrobiota)、疣微菌纲(verrucomicrobiae)、阿克曼氏菌科(akkermansiaceae)丰度高于其在正常群体肠道中的丰度；受试者肠道中厚壁菌门(firmicutes)、梭菌纲(clostridia)、毛螺菌目(lachnospirales)丰度低于其在正常群体肠道中的丰度；

12、其中，正常群体是指未进行高脂饮食的健康群体。

13、在一个或多个实施方式中，所述改善受试者肠道菌群失衡包括以下至少一种：

14、(1)提高受试者肠道菌群alpha多样性指数中的observed_otus、chao1指数、shannon指数、pielou-e指数；

15、(2)提高受试者肠道菌群中厚壁菌门丰度，降低受试者肠道菌群中拟杆菌和/或疣微菌门丰度；

16、(3)提高受试者肠道菌群中毛螺菌科和/或鼠杆状菌科丰度，降低受试者肠道菌群中阿克曼菌科、脱硫弧菌科和/或普雷沃氏菌科丰度；

17、(4)提高受试者肠道菌群中拟杆菌科、拟杆菌属和/或欧陆森氏菌属丰度，降低受试者肠道菌群中阿克曼氏菌科和/或阿克曼氏菌属丰度。

18、在一个或多个实施方式中，所述相关疾病包括糖脂代谢异常疾病、胃肠疾病、心血管疾病、和精神和神经系统疾病中的至少一种。

19、在一个或多个实施方式中，所述糖脂代谢异常疾病包含肥胖症、肥胖并发症、糖尿病、糖尿病并发症中的至少一种。

20、在一个或多个实施方式中，胃肠疾病包含炎症性肠炎、肠易激综合征、乳糜泻中的至少一种。

21、在一个或多个实施方式中，心血管疾病包含冠心病、心力衰竭、高血压、心房颤动、急性心肌梗死、主动脉缩窄中的至少一种。

22、在一个或多个实施方式中，精神和神经系统疾病包含焦虑、抑郁、癫痫病、渐冻症、孤独症或早衰中的至少一种。

23、在一个或多个实施方式中，所述制剂为药品、保健品、特医食品、健康功能食品、饮料和饲料中的任意一种。

24、在一个或多个实施方式中，所述制剂中还包含至少一种可接受的辅料。

25、在一个或多个实施方式中，所述制剂为药品。

26、在一个或多个实施方式中，所述药品的剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂中的任意一种。

27、在一个或多个实施方式中，所述药品通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。

28、本发明的有益效果是：本发明提供了csf1r抑制剂在调控肠道菌群失衡方面的新应用，csf1r抑制剂可在alpha多样性、beta多样性、门水平小鼠肠道菌群结构、科水平小鼠肠道菌群结构等方面调节肠道菌群，具有开发成改善受试者肠道菌群失衡、或治疗和/或预防受试者肠道菌群失衡相关疾病的制剂。