一种盐酸芬戈莫德口溶膜及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种盐酸芬戈莫德口溶膜及其制备方法。

背景技术：

1、神经系统性疾病多发性硬化( multiple sclerosis，ms)是一种累及中枢神经系统（cns）白质并导致多部位髓鞘脱失的自身免疫性疾病，在神经系统中留有局部病变，造成不可逆性神经功能性障碍，殃及大脑半球、脑干、小脑、视神经和脊髓，致使视力障碍、眼球震颤、面部神经麻痹、平衡失调、肢体无力、智力减退、失语、严重导致偏瘫，严重危害生命健康，极大的影响患者生活质量，具有易复发性和致残率高的特点。近年来在我国发病率呈上升的趋势，盐酸芬戈莫德（fingolimod hydrochloride）为首个治疗多发性一复发性硬化的药物，可降低复发率和延缓损伤进展过程。

2、芬戈莫德是一种口服鞘氨醇1-磷酸受体（s1pr）调节剂。药理硏究证实，芬戈莫德可以作用于位于淋巴细胞上的鞘氨醇1-磷酸受体，致使循环中的淋巴细胞在淋巴结内滞留，从而减少自身反应性淋巴细胞再次进入循环的几率，进而防止这些细胞浸润中枢神经系统（cns）。芬戈莫德这种药理作用过程是可逆的，如果停止用药，循环中的淋巴细胞水平就会恢复。正常临床ii期试验数据显示，在试验的前六个月当中，每天服用一次盐酸芬戈莫德的试验组相对于服用安慰剂对照组来说可以降低80%的炎症（实验结果由磁共振成象仪器测得），也至少能够减少50%的复发率。之后的六个月当中，继续服用盐酸芬戈莫德的病人炎症活动和复发率保持在一个较低的水平，同样的结果也出现在试验后期由服用安慰剂转服盐酸芬戈莫德的病人身上。

3、口溶膜剂，是基于透皮贴剂技术开发的一种新型口服给药系统，在不喝水或咀嚼的情况下放入口中，可在1分钟内分解或溶解。作为膜剂的一种，可替代片剂、胶囊剂和口服溶液剂，因为可以避免吞咽大量液体，尤其适合于儿科人群和老年人群。将口溶膜放置在患者的舌头或其他口腔粘膜组织上。由于口溶膜中含有亲水性聚合物和其他辅料的存在，薄膜会立即被唾液润湿，迅速水合并附着在使用部位，快速溶解以释放药物。其快速分解或溶解或分解以释放药物，一部分用于粘膜吸收，一部分经修饰后快速溶解在胃肠道吸收。现有技术中已经存在成熟的治疗复发型多发性硬化的盐酸芬戈莫德胶囊，但是有些患者吞咽胶囊困难。开发一款易于吞咽，不用或少用水服药的盐酸芬戈莫德口溶膜能够帮助提高患者用药依从性，有利于患者疾病的治疗与控制。

技术实现思路

1、本发明提供一种盐酸芬戈莫德口溶膜及其制备方法，用以解决现有技术中存在吞咽盐酸芬戈莫德口胶囊困难的缺陷，给患者提供更好的用药体验，提高患者用药依从性。

2、本发明所提供的盐酸芬戈莫德口溶膜，按重量份计，其原料包括：盐酸芬戈莫德0.5~5份、高分子成膜材料30~60份和填充剂10~20份；

3、所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羟乙基纤维素中的一种或几种（两种及以上，如两种、三种或四种等，下同）；所述填充剂选自甘露醇、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或几种。

4、本发明提供了一种治疗复发型多发性硬化的盐酸芬戈莫德口溶膜，该口溶膜剂，具有外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味、药物含量均匀、服用携带方便等特点。

5、在本发明所提供的一些实施方式中，所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种；

6、优选的，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素e15、羟丙甲纤维素e5和羟丙甲纤维素e30中的一种或两种；和/或所述羟丙纤维素为羟丙纤维素lf；

7、更优选所述高分子成膜材料由羟丙甲纤维素e15、羟丙甲纤维素e5和羟丙纤维素lf组成，羟丙甲纤维素e15与羟丙甲纤维素e5的重量比为3-12:2-10，羟丙甲纤维素e15与羟丙纤维素lf的重量比为3-12:1-5；

8、或，所述高分子成膜材料为羟丙甲纤维素e15和羟丙纤维素lf按重量比12:3-7的混合物；

9、或，所述高分子成膜材料为羟丙甲纤维素e15和羟丙甲纤维素e5按重量比12:3-7的混合物；

10、或，所述高分子成膜材料为羟丙甲纤维素e5和羟丙纤维素lf的按重量比5-9:6-10的混合物。利用以上高分子成膜材料，所制备的盐酸芬戈莫德口溶膜成膜性更好，含量均匀度高，机械性能好，溶化快，稳定性好。

11、在本发明所提供的一些实施方式中，所述填充剂选自甘露醇、碳酸钙中的一种或两种。本发明利用甘露醇、碳酸钙作为填充剂，制备的盐酸芬戈莫德口溶膜含量均匀度高，机械性能好，溶化快，稳定性好。

12、本发明通过选择合适的填充剂与高分子成膜材料，所制得的口溶膜制剂表面光滑色泽均匀、口感无砂砾感、含量均匀度高，机械性能好，可以在37℃左右30s内完成溶化，可常温或者在日常高温条件下稳定6个月以上。

13、优选的，其原料包括：盐酸芬戈莫德1~3份、高分子成膜材料40~60份和填充剂11~19份。

14、进一步优选的，其原料包括：盐酸芬戈莫德1.3~1.9份、高分子成膜材料48~58份和填充剂14~19份。利用该配比制备得到的盐酸芬戈莫德口溶膜质量更优。

15、根据本发明提供的盐酸芬戈莫德口溶膜，所述原料还包括增塑剂和助悬剂；优选所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、枸橼酸三乙酯和明胶中的一种或几种；和/或，所述助悬剂选自微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物、聚氧乙烯、黄原胶、卡拉胶中的一种或几种。

16、在本发明所提供的一些实施方式中，所述增塑剂为甘油和聚乙二醇中的一种或两种。和/或，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物、聚氧乙烯中的一种或两种。

17、在本发明所提供的一些实施方式中，所述高分子成膜材料与增塑剂的质量比为30~60：10~20；和/或，所述高分子成膜材料与助悬剂的质量比为30~60：5~15。

18、在本发明的一些实施例中，所述高分子成膜材料与增塑剂的质量比进一步优选为48-58：14-19；和/或，所述高分子成膜材料与助悬剂的质量比为40~60：6~15，以更好地提高口溶膜的柔韧性和强度等机械性能，使本发明的口溶膜在使用时不易被意外扯断。

19、根据本发明提供的盐酸芬戈莫德口溶膜，所述原料还包括矫味剂，所述矫味剂选自三氯蔗糖、糖精钠、甜菊苷、麦芽糖醇、安赛蜜、赤藓糖醇中的一种或几种；优选的矫味剂为三氯蔗糖、糖精钠、安赛蜜中的一种或几种。

20、优选的，所述盐酸芬戈莫德与矫味剂的质量比为0.5~5:0.05~1，进一步优选为1~3:0.11~0.5，再进一步优选为1.3~1.9:0.11~0.3。

21、在本发明提供的一些实施方式中，盐酸芬戈莫德口溶膜的原料按重量份计，包括：盐酸芬戈莫德1~3份、高分子成膜材料40~60份、填充剂11~19份、增塑剂11~19份和助悬剂6~15份；

22、优选所述填充剂为碳酸钙或甘露醇；所述高分子成膜材料为羟丙甲纤维素e15、羟丙甲纤维素e5和羟丙纤维素lf中的一种或两种；所述增塑剂为甘油或聚乙二醇；所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物或聚氧乙烯；

23、优选地，所述原料按重量份计，包括：盐酸芬戈莫德1.3~1.9份、高分子成膜材料48~58份、填充剂14~19份、增塑剂14~19份和助悬剂8~15份。

24、在本发明提供的一些实施方式中，所述盐酸芬戈莫德口溶膜的厚度为30-65μm；和/或，所述盐酸芬戈莫德口溶膜的含水量为5%以下。

25、本发明同时提供了上述盐酸芬戈莫德口溶膜的制备方法，该方法包括以下步骤：

26、（1）制备胶液：将除盐酸芬戈莫德以外的原料与水混合制备成胶液；

27、（2）制备含药溶液：将盐酸芬戈莫德与水混合制备成含药溶液；

28、（3）制备含药胶液：将所述含药溶液加至所述胶液中，形成含药胶液；所述含药胶液的固含量为20%~30%；

29、（4）制备口溶膜：将所述含药胶液涂布至隔离膜上，干燥至水分低于5%。

30、采用上述制备方法，制备得到的口溶膜质量更优。

31、优选地，步骤（4）中涂布速率为20mm/min~50mm/min；和/或，涂布厚度为30~65μm。

32、优选地，本发明所提供的制备方法，制备所述含药胶液时还包括真空脱气的步骤；所述真空脱气时，真空度为-0.08mpa~-0.05mpa、脱气时间为1~3小时、脱气温度为10~35℃。

33、在本发明的一些实施例中，所述盐酸芬戈莫德口溶膜的制备方法包括以下主要步骤：

34、（1）称量：按照处方量称取原辅料，备用；

35、（2）胶液的制备：向配液罐中加入一定处方量的水，依次加入成膜材料、增塑剂、助悬剂、填充剂、矫味剂，高速搅拌2~4小时；

36、（3）含药溶液的制备：另取一个配液桶，加入适量的水，开启搅拌，加入盐酸芬戈莫德，搅拌使溶解；

37、（4）含药胶液的制备：将含药溶液加至胶液中，加水至处方量，继续搅拌30min；开启真空脱气，真空度为-0.08mpa~-0.05mpa，脱气时间为1~3小时，脱气温度为10~35℃；

38、（5）口溶膜的制备：将配制好的含药胶液按一定涂布速率（20mm/min~50mm/min）和涂布厚度（30~60μm）涂布至隔离膜上，同步干燥（60℃）至水分低于5%。

39、（6）裁切：按照一定面积进行裁切，包装，即得。

40、优选的，在本发明的一些实施例中，所述高速搅拌的转速为200~500rpm。在该转速下，制备的口溶膜更均匀、稳定。

41、本发明经过系统科学的研究，首次成功开发了一种盐酸芬戈莫德口溶膜，与已上市的胶囊剂相比，本发明通过将盐酸芬戈莫德制成口溶膜剂，具有厚度薄、重量轻、适口性好，服用和携带方便等优点，同时至少实现了以下有益效果：

42、（1）口感良好，溶出曲线与胶囊剂相似，提高了患者的服药依从性；

43、（2）15min溶出度均可以达到85％以上，与胶囊剂相当；且含量均匀，稳定性较好（可在常温下保存6个月以上），符合临床使用要求；

44、（3）抗拉强度、断裂伸长率和耐折度满足要求，膜剂力学性能良好，厚度均匀；

45、（4）处方及制备工艺简单，生产工艺稳定可控，适合大规模生产。