一种艾滋病感染预测模型及其建立方法与流程

本发明涉及艾滋病诊断，更具体地说，它涉及一种艾滋病感染预测模型及其建立方法。

背景技术：

1、艾滋病(acquired immuno-deficiency syndrome，aids)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodediency virus，hiv)感染引起的传染性疾病，该病病死率极高，且目前没有治愈方法。艾滋病的流行模式主要以血液传播和性传播为主，而在性传播途径中男男同性传播感染率近年来呈不断上升趋势。

2、在艾滋病患者的抗病毒治疗过程中，主要使用高效抗逆转录病毒疗法(highlyactive antiretroviral therapy，harrt)。自上世纪90年代harrt被广泛应用后，艾滋病患者的疾病进程便得以有效延缓，harrt显著降低了艾滋病患者的死亡率。harrt治疗可以抑制hiv的复制，使患者免疫重建，提高cd4+t细胞数量，使患者机会性感染的发生率降低。但是在进行harrt的治疗过程中，应定时检测患者的免疫状态，同时注意不同抗病毒药物与抗真菌药物相互作用而产生的副作用，须根据患者自身的免疫状况与药物性质及时调整用药方案。目前我国的抗逆转录病毒药物主要有核苷类反转录酶抑制剂(齐多夫定、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯等)、非核苷类反转录酶抑制剂(奈韦拉平、依非韦伦、利匹韦林等)、蛋白酶抑制剂(利托那韦、考比司他等)、整合酶抑制剂、融合酶抑制剂等。

3、艾滋病的临床分期主要包括以下三期：(1)急性期：急性期主要发生在患者初感染2～4周，此阶段患者可能会出现类似呼吸道感染的症状，包括发烧，疲劳，恶心，肌肉、关节疼痛等。此期间对患者体格检查可能显示颈部、腋下部位淋巴结肿大。(2)无症状期：患者从感染hiv过渡到aids的这段时间称为无症状感染期，该期平均为7～8年，部分患者的无症状感染期较短，约1～2年。在无症状期间患者的hiv抗体呈阳性，可出现持续性浅表淋巴结肿大。(3)艾滋病期：此期为hiv感染的最后阶段，表现为严重免疫缺陷、机会性感染、恶性肿瘤。hiv主要以cd4+t淋巴细胞为攻击靶点，引起cd4+t细胞的数量不断下降，造成患者的细胞免疫功能缺失，并继发体液免疫功能的缺损，最终会进入艾滋病期，并发各种机会性感染及肿瘤。

4、机会性感染(opportunistic infections，ois)是指一些机会性病原体在人体免疫力正常时不引起反应，当人体免疫功能受损、抵抗力低下时，对这些机会性病原体的易感性增加，从而引起的感染性疾病。引起艾滋病患者并发机会性感染的病原体种类繁多，hiv/aids患者引起机会性感染的主要病原微生物包括细菌(结核分枝杆菌、痢疾志贺菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等)、真菌(白色念珠菌、新型隐球菌、肺孢子菌、马尔尼菲篮状菌等)、病毒(单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、eb病毒等)以及原虫(鼠弓形虫、隐孢子虫等)。机会性感染的临床表现往往复杂且不典型，具有诊治困难、治疗效果欠佳及预后差等特点，严重影响患者的身心健康和生活质量。机会性感染是艾滋病患者治疗与死亡的主要原因之一，因此对艾滋病患者机会性感染进行早期诊断和精准治疗，并及时调整用药方案非常重要。

5、cd4+t淋巴细胞水平可以成为hiv/aids患者机会性感染的发生率监测指标。cd4+t细胞水平的高低反映了hiv/aids患者的机体免疫水平，cd4+t细胞水平的急剧下降标志着hiv/aids的进行性发展，与机会性感染有着密切关系。在抗病毒治疗过程中，cd8+t淋巴细胞受hiv病毒的刺激可激活分化为细胞毒性t细胞(cytotoxic t lymphocyte，ctl)，ctl具有强大的杀伤作用，即ctl应答。ctl对控制某些癌症、hiv和其他相关病毒感染至关重要。因此，cd8+t细胞水平的增高、cd4/cd8比值的降低对艾滋病合并机会性感染具有一定的预测价值。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了实现对艾滋病患者疾病进程的早期预测，从而针对相关并发症进行精准治疗，以降低临床上艾滋病患者的死亡率。本研究旨在提供一种艾滋病感染预测模型及其建立方法，通过分析艾滋病患者血清中cd4+t淋巴细胞水平、cd8+t淋巴细胞水平、cd4/cd8、cd14/cd45、l/cd45、hla-dr/cd14、cd64指数与机会性感染发生情况的相关性，探讨不同指标在未发生机会性感染、已发生艾滋病合并真菌感染和艾滋病合并多重感染患者体内的水平差异，为临床上初步判断aids患者并发机会性感染提供参考依据和理论基础。

2、本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种艾滋病感染病程预测模型，其特征是：所述预测模型包括艾滋病和艾滋病合并真菌感染的鉴别预测模型、艾滋病和艾滋病合并多重感染的鉴别预测模型；

3、所述艾滋病和艾滋病合并真菌感染的鉴别预测模型是通过联合cd4+t淋巴细胞、cd8+t淋巴细胞、cd4/cd8以及cd64指标构建，预测模型公式为：

4、logistic(p)＝-5.838-0.348*cd4+t+0.128*cd8+t+7.329×cd4/cd8+8.236*cd64，该预测模型诊断效能为0.937(0.882-0.992)，敏感性为82.9％，特异性为96.5％。在临床实际情况中，如艾滋病患者经流式细胞术检查后，其相关指标结果呈现如下情况：-0.348*cd4+t+0.128*cd8+t+7.329*cd4/cd8+8.236*cd64≥6.261，即建议医生考虑该患者可能同时合并真菌感染，可加做真菌学检查，以实现艾滋病合作机会性感染的早期诊断和早期治疗。

5、所述艾滋病和艾滋病合并多重感染的鉴别预测模型是通过联合cd4+t淋巴细胞、cd8+t淋巴细胞、l/cd45指标构建，预测模型公式为：

6、logistic(p)＝-0.826-0.181*cd4+t+0.054*cd8+t-0.065*l/cd45，该预测模型的诊断效能为0.930(0.877-0.983)，敏感性为90.7％，特异性为90.2％。在临床实际情况中，如艾滋病患者经流式细胞术检查后，其相关指标结果呈现如下情况：-0.181*cd4+t+0.054*cd8+t-0.065*l/cd45≥1.273，即建议医生考虑该患者可能同时合并多重感染，可加做细菌学和真菌学检查，以降低艾滋病合作机会性感染的漏诊率。

7、本发明进一步公开了一种艾滋病感染病程预测模型的建立方法，包括以下步骤：

8、s1：根据患者的检查结果、临床表现及出入院诊断等进行入组，并采集所有入组患者的基本信息，包括姓名、年龄及性别等；

9、s2：根据入组患者的出入院诊断和相关检查结果进行分组，包括单纯艾滋病组、艾滋病合并真菌感染组、艾滋病合并多重感染组，收集各组患者入院检查中的免疫细胞亚群检测数据；

10、s3：对各组患者的基本信息和免疫细胞亚群数据进行正态性检验；如数据分布符合正态性，三组间比较采用ordinary one-way anova检验，两组间比较采用unpaired t检验；如数据分布不符合正态性，三组间比较采用kruskal-wallis检验，两组间比较采用mann-whitney检验；

11、s4：分别筛选出在艾滋病组和艾滋病合并真菌感染组、艾滋病组和艾滋病合并多重感染组间存在显著统计学差异的免疫细胞亚群指标作为关键预测因子；

12、s5：利用roc曲线分别评估关键预测因子在艾滋病组和艾滋病合并真菌感染组间、艾滋病组和艾滋病合并多重感染组间的鉴别诊断效率；

13、s6：为了获得更高诊断效能，进一步利用二元logistic回归分析方法联合关键预测因子，分别构建能够用于艾滋病组和艾滋病合并真菌感染组、艾滋病组和艾滋病合并多重感染组鉴别诊断的联合预测模型。

14、本发明进一步设置为：所述s2中收集的免疫细胞亚群检测数据包括t淋巴细胞、cd4+t细胞、cd8+t细胞、b淋巴细胞、nk细胞、cd4/cd8、l/cd45、hla-dr/cd14及cd64指数。

15、本发明进一步设置为：所述s2中需要收集的免疫细胞亚群检测数据统一采用facscalibur流式细胞仪进行检测。

16、本发明进一步设置为：所述s3中正态分布检验方法为：对所入组临床样本的性别、年龄以及免疫细胞亚群指标采用graphpad prism进行统计分析，采用d'agostino&pearsontest对每组数据进行正态分布检验。

17、本发明进一步设置为：所述s5中是否存在统计学差异的判断法为：p<0.05提示存在显著性差异，p<0.01提示存在极显著性差异。

18、本发明进一步设置为：所述s6的诊断效能分析采用spss软件进行分析，具体为：将两组间存在显著统计学差异的免疫细胞亚群指标导入spss软件中，采用roc曲线方法对相应指标的鉴别诊断效能进行分析。

19、本发明进一步设置为：所述s7的模型构建方法为：采用二元logistic回归方法分析获得具有最高诊断效能的联合模型，并得出预测公式、cutoff值以及敏感性和特异性等。

20、综上所述，本发明具有以下有益效果：

21、1、本发明分析了多种淋巴细胞指标在三组患者间的水平差异，利用关键预测因子构建了艾滋病患者疾病进程预测模型，该预测模型将有助于临床上艾滋病患者、艾滋病合并真菌感染患者以及艾滋病合并多重感染患者的鉴别诊断，从而提高对艾滋病患者合并机会性感染的确诊率，及时调整用药治疗方案，对临床初步诊断与治疗提供参考依据和理论基础；

22、2、本发明采用二元logistic回归方法联合cd4+t淋巴细胞、cd8+t淋巴细胞、cd4/cd8以及cd64建立了预测艾滋病患者是否合并了真菌感染的预测模型，联合指标具有较高的预测准确率(93.7％)，敏感性(83％)和特异性(96％)；在临床实际情况中，如艾滋病患者经流式细胞术检查后，其相关指标结果呈现如下情况：-0.348*cd4+t+0.128*cd8+t+7.329*cd4/cd8+8.236*cd64≥6.261，即建议医生考虑该患者可能同时合并真菌感染，可加做真菌学检查，以实现艾滋病合作机会性感染的早期诊断和早期治疗。

23、3、本发明采用二元logistic回归方法联合cd4+t淋巴细胞、cd8+t淋巴细胞、l/cd45构建艾滋病合并多重感染预测模型，联合指标具有较高的预测准确率(93％)，敏感性为(90.7％)，特异性为90.2％；在临床实际情况中，如艾滋病患者经流式细胞术检查后，其相关指标结果呈现如下情况：-0.181*cd4+t+0.054*cd8+t-0.065*l/cd45≥1.273，即建议医生考虑该患者可能同时合并多重感染，可加做细菌学和真菌学检查，以降低艾滋病合作机会性感染的漏诊率。