一种可注射快速止血的水凝胶及其制备方法

本发明属于医用生物材料，更具体涉及一种可注射快速止血的水凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、严重创伤引起的不可控出血无法激活人体正常的凝血级联反应。并且不可控出血仍然是军事和民事环境中造成死亡的主要原因，大量失血通常会导致严重的发病率，包括失温、低血压和多器官功能障碍，创伤性失血每年会造成全球超过200多万人死亡，其中非压迫性出血约占例死亡的42％。

2、在严重伤口的情况下，尽管身体的内在凝血级联过程通常无法阻止大出血，但使用止血材料进行快速有效的现场止血干预对于保存生命和预防创伤患者的出血并发症至关重要。因为大多数死亡发生在创伤性损伤后的最初一个小时内，因此早期控制出血可以有效的降低死亡率。

3、尽管现有止血技术在控制常规创伤性出血上取得了巨大的成功，但大多数止血剂对于具有加压血流的深窄、形状不规则和不可压迫的致命伤口仍各自存在一定的局限性。传统伤口缝合方式可在临床上封闭伤口以阻止主动脉大出血，但是难以在紧急情况下应用，止血带在大多数结节性出血部位(腋窝、腹股沟、颈部)效果较差。

4、可注射生物医用材料通过狭窄的注射器实现原位成形、原位靶向递送药物以及无需手术即可均匀掺入治疗分子和/或细胞。生物医用材料的可注射不仅可以在创伤处起到快速止血效果，同时通过黏附在创伤处以促进患者伤口快速愈合，起到对急性创伤性出血进行有效的早期控制。可注射水凝胶是可注射生物医用材料最受瞩目的一类湿软聚物质，注射前可为流动的液体，注射后原位通过特定的刺激发生凝胶化以填充任意不规则几何形状，组成和结构与动物的细胞外基质高度类似，具有粘弹性、扩散性、良好的生物相容性。因此，可以为损伤组织提供保护再生提供简单的机械支撑，装载时空控制的细胞或治疗剂递送到局部募集和调节宿主细胞。

5、借助分子间的弱相互作用，特定结构小分子可以形成一定形态的聚集体，小分子凝胶具有独特的流变行为和刺激响应性能。在很多领域有着广泛的应用。分子自组装与其结构有很大关系，分子间在氢键作用、范德华作用、自由基聚合作用、π-π堆积作用、静电作用等非共价键相互作用下，能够形成多种形态聚集体，如胶束、纤维状、纳米管和螺旋带等。这种依靠分子间弱作用力而聚集起来的结构对外界的刺激而具有响应性。

6、基于此，提供一种可注射快速止血的水凝胶及其制备方法就显得尤为重要。

技术实现思路

1、为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种可注射快速止血的水凝胶及其制备方法。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案为：

3、一种有机凝胶，该有机凝胶由有机高分子聚合物和天然高分子化合物、交联剂、类儿茶酚有机化合物以及超纯水制成；有机高分子聚合物通过非共价键方式与天然高分子化合物结合形成大分子聚合物，作为水凝胶主要网络骨架中提供强度支撑；

4、所述有机高分子聚合物为：聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酰胺、聚n-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙烯、聚氨酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚缩醛中的一种两种或三种；所述天然高分子化合物为：明胶、透明质酸、淀粉、白及多糖、菊粉、胶原蛋白、丝素蛋白、贻贝粘蛋白、弹性蛋白、鞣酸、海藻酸钠、纤维素、甲壳素、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、酰化壳聚糖、羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧乙基甲壳素、羟丙基壳聚糖、烷基化壳聚糖、季铵化壳聚糖、氨基寡糖素及其衍生物中的一种两种或三种。

5、进一步的，所述类儿茶酚有机化合物为：儿茶酚、咖啡酸、叶酸、单宁酸、肉桂酸、羟肉桂酸、原儿茶酸、对羟基苯甲酸酯，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、龙胆酸、没食子酸、均苯三酚酸、儿茶素、表儿茶素、无色花青素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、血清胺、木酚素、香豆素、黄酮醇、黄烷酮、槲皮素、花色苷、姜黄素、白藜芦醇及其衍生物中一种两种或者三种的组合产生的快速止血以及强黏附作用。

6、所述交联剂为：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、n-羟基丁二酰亚胺、多聚异丁烯酸酯、n,n'-亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯聚乙二醇、戊二醛、乙酸酐、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜、二乙烯基苯、二异氰酸酯中的一种两种或者三种。

7、有机凝胶的制备方法，按下列步骤进行：

8、a、按体积分数为10-50％将有机高分子聚合物：聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酰胺、聚n-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙烯、聚氨酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚缩醛中的一种两种或三种与超纯水混合，并在超声震荡仪中均匀混合5分钟；

9、b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为10-1000g/l天然高分子化合物：明胶、透明质酸、淀粉、白及多糖、菊粉、胶原蛋白、丝素蛋白、贻贝粘蛋白、弹性蛋白鞣酸、海藻酸钠、纤维素、甲壳素、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、酰化壳聚糖、羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧乙基甲壳素、羟丙基壳聚糖、烷基化壳聚糖、季铵化壳聚糖、氨基寡糖素及其衍生物中的一种两种或三种，超声震荡仪中均匀混合5分钟，充分混匀后，于室温条件下静置20分钟；

10、c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为1-500g/l类儿茶酚有机化合物：儿茶酚、咖啡酸、叶酸、单宁酸、肉桂酸、羟肉桂酸、原儿茶酸、对羟基苯甲酸酯，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、龙胆酸、没食子酸、均苯三酚酸、儿茶素、表儿茶素、无色花青素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、血清胺、木酚素、香豆素、黄酮醇、黄烷酮、槲皮素、花色苷、姜黄素、白藜芦醇及其衍生物中的一种两种或三种，室温条件下在超声震荡仪中均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；

11、d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为0.1-10g/l交联剂为：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、n-羟基丁二酰亚胺、多聚异丁烯酸酯、n,n'-亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯聚乙二醇、戊二醛、乙酸酐、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜、二乙烯基苯、二异氰酸酯中的一种两种或者三种，室温条件下在超声震荡仪中均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌下充分混合，随后于4℃条件下静置使其充分冷却；

12、e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至伤口或者缺损部位，原位形成有机凝胶。

13、相对于现有技术，本发明的有益效果为：

14、本发明提供一种可注射快速止血的水凝胶及其制备方法，化学合成的可快速止血有机凝胶由天然高分子化合物、天然高分子聚合物、有机高分子聚合物、类儿茶酚有机化合物、交联剂和超纯水制成；天然高分子线性聚合物通过非共价键方式与有机高分子聚合物结合形成大分子聚合物，作为水凝胶主要网络骨架中提供强度支撑；类儿茶酚有机化合物和天然高分子化合物在聚合物链内形成强烈的非共价作用增强有机凝胶的强度、止血性能、抗菌性、粘附性和自愈性能；此外，在交联剂作用下类儿茶酚有机化合物形成自由基基团与大分子聚合物进行自由基偶联，起到增强水凝胶网络的作用，同时可与表面的极性官能团形成氢键、偶极-偶极、静电等相互作用。

15、本发明所述的可快速止血、粘附性、可降解、自愈性可注射有机凝胶相比，具有强止血性能、原位可注射性、完美匹配不规则空间几何体，同时兼容生物相容性良好、抗菌性能良好、可体内降解、紧密组织粘附性、机械性能好等性能。