一种氟雷拉纳咀嚼片及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氟雷拉纳咀嚼片及其制备方法和用途。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的一些理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、氟雷拉纳，cas号：864731-61-3，化学名称为氨基甲酰基苯甲酰胺苯基异恶唑啉，是一种异恶唑啉类药物，其通过抑制节肢动物神经系统的谷氨酸-β-氨基丁酸和γ－氨基丁酸门控氯离子通道的活性，导致寄生虫去极化和过度兴奋、麻痹和死亡。其杀虫范围包括螨、蜱目、蚤目、虱目、双翅目和半翅目等。目前上市的用于宠物驱虫的氟雷拉纳剂型有口服咀嚼片和外用剂型。

3、氟雷拉纳具有高度的血浆蛋白结合率，主要通过肝脏代谢，半衰期约12~15天，单次给药25 mg/kg后可提供12周的有效杀虫活性。但是氟雷拉纳是高脂溶性药物，难溶于水和生理体液，其口服生物利用度低，仅为20-30%左右，药物的有效利用率过低。

技术实现思路

1、基于现有技术中存在的问题，且由于宠物自身特点，用药的顺应性较差，本发明的目的是提供一种生物利用度高的氟雷拉纳咀嚼片，并期待其具有更长期的杀虫活性，以提高动物的给药依从性。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、在本发明的第一个方面，提供一种氟雷拉纳咀嚼片，其以重量份计，包含：

4、氟雷拉纳自胶束固体分散体 30-60份；

5、填充剂 20-60份；

6、崩解剂 1-15份；

7、润滑剂 1-5份；

8、矫味剂 1-5份；

9、其中，所述氟雷拉纳自胶束固体分散体，以重量份计，包含：

10、氟雷拉纳 5-15份；

11、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 25-35份；

12、rrrrrrrr肽修饰的dspe-peg材料 1-6份；

13、ats肽修饰的dspe-peg材料 1-6份。

14、在本发明的一个或一些实施方式中，所述氟雷拉纳咀嚼片，其以重量份计，包含：

15、氟雷拉纳自胶束固体分散体 40-55份；

16、填充剂 30-40份；

17、崩解剂 5-10份；

18、润滑剂 1-5份；

19、矫味剂 1-5份。

20、在本发明的一个或一些实施方式中，所述氟雷拉纳自胶束固体分散体，以重量份计，包含：

21、氟雷拉纳 8-12份；

22、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 30-35份；

23、rrrrrrrr肽修饰的dspe-peg材料 3-6份；

24、ats肽修饰的dspe-peg材料 3-6份。

25、在本发明的一个或一些实施方式中，所述rrrrrrrr肽修饰的dspe-peg材料是通过以下方法制备获得：

26、将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇马来酰亚胺（dspe-peg-mal）与cysr8多肽（其序列为crrrrrrrr）以摩尔比为1~2:1，优选摩尔比为1.5:1，在中性磷酸缓冲液中混合反应12~48 h，优选为24 h，然后将反应液在透析袋中透析24-72 h，优选48 h，透析内液冷冻干燥，即得。

27、在本发明的一个或一些实施方式中，所述ats肽修饰的dspe-peg材料是通过以下方法制备获得：

28、将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇马来酰亚胺（dspe-peg-mal）与多肽ats-sh（其序列为gkggeakdggc）以摩尔比为1~2:1，优选摩尔比为1.5:1，在中性磷酸缓冲液中混合反应12~48 h，优选为24 h，然后将反应液在透析袋中透析24-72h，优选48h，透析内液冷冻干燥，即得。

29、在本发明的一个或一些实施方式中，所述氟雷拉纳自胶束固体分散体是通过以下方法制备获得：

30、将处方量的氟雷拉纳、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、rrrrrrrr肽修饰的dspe-peg材料和ats肽修饰的dspe-peg材料加入有机溶剂中，溶解，例如40-50℃下溶解；后浓缩，例如在40-50℃下减压旋蒸，将得到的固体研磨、过筛，干燥，例如在30-50℃干燥，即得到氟雷拉纳自胶束固体分散体。

31、在本发明的一个或一些实施方式中，所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物例如可选自德国巴斯夫公司商品名为soluplus®的产品。

32、在本发明的一个或一些实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素。

33、在本发明的一个或一些实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮（pvpp）、交联羧甲基纤维素钠（ccmc-na）、羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素（l-hpc）或干淀粉中的一种或多种组合；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

34、在本发明的一个或一些实施方式中，所述润滑剂为选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种组合；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁与二氧化硅的组合，其中硬脂酸镁与二氧化硅的重量比为2:1-1:2，优选为1:1。

35、在本发明的一个或一些实施方式中，所述矫味剂为选自牛肉香精、鸡肉香精、甜味剂中的一种；本发明中，所述甜味剂包括但不限于蔗糖、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、三氯蔗糖等中的一种或多种；优选地，所述矫味剂为牛肉香精或鸡肉香精。

36、在本发明的一个或多个实施方式中，所述有机溶剂包括但不限于乙醇等，以溶解原辅料为目的。

37、在本发明的第二个方面，提供第一个方面所述氟雷拉纳咀嚼片的制备方法，该方法包括以下步骤：

38、（a）将处方原辅料过筛，备用；

39、（b）将氟雷拉纳自胶束固体分散体与润滑剂混匀后，加入1/3~1/2处方量的崩解剂，再将填充剂、矫味剂和剩余处方量的崩解剂加入，混匀，压片，即得。

40、在本发明的第三个方面，提供第一个方面所述氟雷拉纳咀嚼片或第二个方面所述制备方法制备获得的氟雷拉纳咀嚼片在制备防治动物体表和/或体内寄生虫感染、预防犬心丝虫病以及因跳蚤引起的过敏性皮炎的药物中的用途。

41、在本发明的一个或一些实施方式中，所述动物包括但不限于猫、犬等。

42、在本发明的一个或一些实施方式中，所述体表寄生虫为跳蚤、蜱、疥螨、耳螨、蠕形螨、蚤、虱等；所述体内寄生虫为蛔虫、钩虫、鞭虫、绦虫等。

43、与本发明人知晓的相关技术相比，本发明其中的一个技术方案具有如下有益效果：

44、本发明以两亲性的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为固体分散体的主要载体材料，以具有正电性的r8肽和靶向脂肪组织的ats肽修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇材料作为辅助材料，制备得到可以在胃肠道中进行自胶束的氟雷拉纳固体分散体，将其用于制备咀嚼片，大大增加了疏水性药物氟雷拉纳咀嚼片制剂的药物溶出度。

45、在以上基础上，本发明利用靶向脂肪组织的ats肽和r8穿膜肽的修饰，一方面使得带正电的胶束可以大幅提高药物的胃肠道吸收率，提高药物的口服生物利用度，另一方面ats靶向肽可以将部分载氟雷拉纳胶束靶向递送至脂肪组织，以脂肪组织作为脂溶性药物氟雷拉纳的储库，缓慢释放出药物，以大大延长氟雷拉纳的半衰期，进而进一步提高药物的对目标虫体的防护期限。