一种RBM@CeO2纳米药物及其制备方法和应用

本发明属于生物材料，涉及一种rbm@ceo2纳米药物及其制备方法和应用，尤其涉及一种rbm@ceo2纳米药物在治疗糖尿病肾病中的应用。

背景技术：

1、糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，这种高血糖状态是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者同时存在而引起的。糖尿病可以影响身体如何使用血糖（葡萄糖），葡萄糖是身体的主要能源。长期的高血糖会导致多种严重的健康问题，影响心脏、血管、眼睛、肾脏和神经系统。糖尿病主要分为以下几种类型：

2、1型糖尿病：以前称为青少年糖尿病，但可以发生在任何年龄。在这种类型中，身体的免疫系统错误地攻击并破坏产生胰岛素的胰腺β细胞，导致胰岛素绝对缺乏。患者需要终身依赖外源性胰岛素注射来维持生命。

3、2型糖尿病：这是最常见的类型，与体重超重、不良饮食习惯、缺乏运动和遗传因素有关。在2型糖尿病中，身体不能有效使用胰岛素（胰岛素抵抗）或胰腺不能产生足够的胰岛素以维持正常血糖水平。

4、妊娠糖尿病：这是一种在怀孕期间发生的糖代谢异常，通常在分娩后消失，但增加了日后发展为2型糖尿病的风险。

5、其他特殊类型糖尿病：包括由于特定疾病、药物或基因突变引起的糖尿病，如胰腺疾病、内分泌疾病、药物诱导（如糖皮质激素）或单基因突变糖尿病尽管有大量有希望的实验数据表明能缓解肾脏纤维化，但目前可用的临床治疗策略是改善或延缓糖尿病肾病，但不能逆转。将新型抗纤维化策略从实验室转化到临床的主要障碍之一是由于药物递送过程的复杂性和新的治疗靶点的发现，所以迫切需要新的治疗靶点和递送方法。

6、糖尿病肾病（dkd），作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，其核心病理过程聚焦于肾小球和肾小管间结构的进行性损害，表现为显著的纤维化特征。这一复杂过程起始于高血糖诱发的生化紊乱，随后逐步进展为肾小球基底膜增厚、肾小球滤过屏障功能障碍，以及肾小管间质的广泛纤维化。随着这些结构的改变，肾小球开始出现超滤现象，导致尿液中微量白蛋白的漏出增加，此为dkd早期的标志之一。高血糖不仅直接损害肾脏血管和过滤单元，还通过激活多种病理途径加速肾内炎症反应。例如，持续高血糖状态可刺激肾小球系膜细胞的增殖与外基质沉积，引发肾小球硬化。同时，它还能促进肾组织中氧化应激反应的增强，释放大量活性氧物质，进一步损伤肾细胞，促进纤维化过程。高血压作为dkd的重要共存因素，不仅加重了肾脏血流动力学的异常，还直接促进了肾小球囊内压的升高和肾小球硬化，加速了纤维化进程。这一系列病理生理变化的累积效应，使得肾脏清除体内废物和多余水分的能力逐渐下降，表现为肾小球滤过率（egfr）的持续降低和肾功能的不可逆损害。

7、糖尿病肾病（dkd）与核因子κb（nf-κb）之间的关系揭示了一条重要的病理生理机制，该机制在dkd的进展中发挥着核心作用。nf-κb是一种广泛存在于各种细胞中的转录因子复合体，当被激活时，能够调控众多基因的表达，参与调控细胞增殖、凋亡、炎症反应、免疫应答等多种生物学过程。在dkd的背景下，nf-κb的异常激活与以下几方面紧密相关：炎症反应：高血糖环境下，肾脏细胞内的氧化应激增强，激活nf-κb信号通路，导致炎症因子（如tnf-α、il-6）的过量产生。这些炎症因子可以促进肾小球和肾小管间质的炎症反应，加速纤维化进程。纤维化：nf-κb活化可以促进肾小球硬化和肾小管间质纤维化，这是dkd进展至终末期肾病的关键病理变化。通过调控细胞外基质（ecm）成分的合成与降解失衡，nf-κb促进胶原等纤维成分的积累，导致肾功能逐渐丧失。细胞凋亡：在dkd中，高血糖和高血压等因素可通过nf-κb激活促进肾细胞的凋亡，尤其是肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞，这进一步加剧了肾功能的损害。血管功能障碍：nf-κb的激活还与血管内皮功能障碍相关，通过影响血管舒缩、增加血小板聚集性等机制，恶化肾脏的血液供应，促进dkd的发展。鉴于nf-κb在dkd病理过程中的关键作用，它被视为潜在的治疗靶点。研究显示，特异性地抑制nf-κb的活性，例如通过药物干预减少其核转位或下调其下游靶基因的表达，可以有效减缓实验模型中dkd的进展，减少炎症和纤维化，保护肾功能。因此，减少nf-κb信号通路在dkd中的磷酸化，对于开发新型治疗药物具有重要意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种rbm@ceo2纳米药物的制备方法，本发明的目的之二在于提供一种所述制备方法所制备的rbm@ceo2纳米药物，本发明的目的之三在于提供所述rbm@ceo2纳米药物在治疗糖尿病肾病中的应用，本发明目的之四在于提供一种包含rbm@ceo2纳米药物的药物制剂及该药物制剂在治疗糖尿病肾病中的应用。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种rbm@ceo2纳米药物的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、将浓度为0.008 mol/l的cecl3溶液和na3c6h5o7溶液按照1:1的体积比混合，并在室温下用磁力搅拌器搅拌1-30 min，获得cecl3·7h2o和na3c6h5o7混合溶液；

5、s2、向步骤s1制备的混合溶液中加入与混合溶液体积比为1:1且浓度为0.08~0.16mol/l的(ch2)6n4溶液，并在室温下用磁力搅拌器搅拌1-6小时，然后在60-80℃下搅拌0.5-2小时；当溶液变为饱和黄色时，加入0.8 ml nh4oh和1.4 ml h2o2；

6、s3、将步骤s2制备的溶液放入带有回流冷凝器的圆底烧瓶中，煮沸4~6小时，最终得到清澈无色的溶液；

7、s4、将步骤s3制备的溶液在60~70℃的水浴中真空旋转蒸发浓缩；

8、s5、向步骤s4浓缩后的溶液中多次加入1-5 mol/l cacl2溶液并进行离心清洗，使其固相沉淀分离；

9、s6、在步骤s5最后一次离心后，向沉淀物中加入摩尔比为1:1的na3c6h5o7溶液，得到无杂质的透明溶液并进行透析；

10、s7、将步骤s6透析后的溶液通过孔径为0.1~0.15 µm的膜过滤器进行过滤，得到ceo2包裹rbm球的rbm@ceo2纳米药物。

11、进一步，步骤s1中将200 ml浓度为0.008 mol/l的cecl3溶液与200 ml浓度为0.008 mol/l的na3c6h5o7溶液均匀混合。

12、进一步，步骤s2中 (ch2)6n4溶液纳米颗粒为2 nm时，溶液浓度选用0.16 mol/l，(ch2)6n4溶液纳米颗粒为10nm时，溶液浓度选用0.08 mol/l。

13、进一步，步骤s5中重复加入氯化钙溶液和离心的步骤，共进行三次。

14、进一步，步骤s6透析时使用截留分子量3.5kda的透析膜进行透析，每12小时更换一次去离子水。

15、利用上述rbm@ceo2纳米药物的制备方法所制备的rbm@ceo2纳米药物。

16、上述rbm@ceo2纳米药物在制备治疗糖尿病肾病中的应用。

17、一种rbm@ceo2 纳米药物制剂，包括上述rbm@ceo2纳米药物和一种或多种药学上可接受的药物载体或化合物。

18、上述rbm@ceo2纳米药物制剂在制备治疗糖尿病肾病中的应用。

19、本发明的有益效果在于：

20、1、本发明所公开的rbm@ceo2纳米药物，通过动物实验确定小鼠糖尿病后rbm@ceo2的治疗最适浓度为5 mg/kg，rbm@ceo2的毒性实验结果显示，在正常老鼠给药（10mg/kg）四周后与对照相比并无明显差异，结果表明该rbm@ceo2纳米药物在10mg/kg静脉给药对小鼠没有明显的毒性，这表示rbm@ceo2纳米药物是一种安全可用于静脉注射的一种纳米材料。本发明合成的rbm@ceo2纳米药物可以修复由syz诱导引起的糖尿病肾病，旨在允许由syz诱导引起的糖尿病肾病后rbm@ceo2释放在肾脏，从而治疗或延缓糖尿病肾病的发展。

21、2、本发明所公开的rbm@ceo2纳米药物，使用rbm包裹ceo2纳米颗粒，然后用这种纳米rbm@ceo2药物缓解由糖尿病肾病，并实施治疗效果评价；rbm@ceo2通过静脉注射后被动靶向肾脏，并在肾脏细胞中释放rbm@ceo2，rbm@ceo2进入细胞，能抑制hgmb1蛋白的表达，hgmb1蛋白表达下调减弱了对nf-κb蛋白的磷酸化，nf-κb的磷酸化的减少能缓解肾脏炎症，揭示rbm@ceo2对缓解糖尿病肾病分子机制治疗作用，旨在为慢性肾脏纤维化患者提供可行性防治措施。

22、本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。