一种治疗生物节律失调的鼻脑递释制剂的制作方法

本发明属于医药领域，涉及一种鼻脑递释制剂，特别涉及一种阿戈美拉汀的鼻脑递释制剂。

背景技术：

1、阿戈美拉汀(agomelatine)，分子式c15h17no2，分子量243.3，化学名称为n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式如下：

2、

3、在水中极微溶解或几乎不溶，溶于乙醇。

4、阿戈美拉汀是褪黑激素mt1、mt2受体激动剂，它同时是5-ht2c受体拮抗剂，阿戈美拉汀与5-ht2c受体结合部位主要集中在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质。阿戈美拉汀是一种用于治疗成人重症抑郁症的药物，口服剂型(片剂)已在欧洲以商品名valdoxan上市。口服阿戈美拉汀具有较高的肝脏首过效应，绝对生物利用度仅为约5％，可导致转氨酶升高并引发肝脏毒性。2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局(mhra)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine，valdoxan)的安全性信息。mhra称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。mhra建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限(uln)3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。

5、鼻腔给药作为一种吸收快、生物利用度高、机体损伤性小、使用方便的全身给药途径已经受到越来越多的人关注。自frey在1989年提出可通过鼻腔给药的方式，使药物直接进入脑实质并发挥治疗作用以来，经鼻脑内靶向递药亦取得了令人瞩目的进展。

6、然而，由于人体血脑屏障的存在，多数药物无法进入颅内，为使药物发挥疗效，克服血脑屏障将药物递送入脑是最关键的问题，目前将治疗药物向中枢转运的主要研究方向有:①侵入性给药法，包括颈动脉注射血管活性物质、鞘内注射给药和脑室注射给药等。②利用脂溶性前体药物、化学传递系统、载体介导转运系统、吸附介导和受体介导的胞饮转运系统、免疫脂质体和纳米给药系统等方法促进药物透过bbb（血脑屏障）。③由鼻腔给药绕过bbb进入脑部。以上第一种方法有效但安全性差，易造成脑部感染和外科损伤。第二种方法往往须注射给药，长期用药患者的依从性较差。而鼻腔给药是近十几年来国内外的研究热点，已取得不少研究成果，前景喜人，被认为是最具有前途的一种方法。嗅神经上皮是cns与外界直接接触的唯一组织，被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束，能穿过筛板进入颅腔，并与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞形成突触连接，这是药物从鼻腔吸收入脑的嗅粘膜上皮通路。鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部粘膜而易于吸收进入脑脊液，因而可绕过bbb进入cns，发挥治疗作用。

7、然而，目前对鼻粘膜给药系统的研究发现，该类制剂会对鼻粘膜产生刺激，主要是纤毛毒性作用，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用，导致鼻粘膜给药制剂在使用时存在一定的局限性（周莉妤，等，鼻腔给药系统的研究进展，中国现代药物应用，2009年3卷4期）。

8、由于鼻腔特殊环境的影响，将药物开发成鼻用制剂存在着困难，针对阿戈美拉汀药物而言，各药企对其研发集中在以下几方面：专利申请cn202210639712.2中，通过在阿戈美拉汀制剂中添加ddm或者维生素e而降低乙醇的含量，降低乙醇的刺激性，但是该专利申请并未降低制剂中其它辅料对鼻腔的刺激；专利申请cn202111598531.1中，通过在阿戈美拉汀制剂中添加吸收促进剂和金属离子用于提高血药浓度和auc，但是金属离子的增加会导致药物在脑内的蓄积，不利于在临床中的应用实施；专利申请202111583617.7中，通过在制剂中增加表面活性剂和降低阿戈美拉汀的粒径，用来解决阿戈美拉汀由于水溶性较差和生物利用度低的问题，经验证，该专利申请中的制剂方案仍然具有较强的鼻粘膜刺激性，不适合用于鼻脑递释制剂。专利申请202111269142.4中，公开了一种阿戈美拉汀的透皮给药制剂，通过乳化剂、助乳化剂、油相和水相的配合，可提高阿戈美拉汀透过皮肤的能力，进而提高生物利用度，但是，经过申请人采用franz扩散池实验发现，该类制剂由于渗透系数较低并不符合鼻脑递释制剂的要求。

9、因此，能否成功开发一种制备工艺简单、适于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收性好、迅速起效、无肝脏毒性的的阿戈美拉汀的鼻脑递释制剂，已成为亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，适合于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收良好的阿戈美拉汀鼻脑递释新型制剂，其给药方便，起效迅速，能大幅提高生物利用度和疗效，为患者的治疗提供新的选择，填补市场空白。

2、本专利申请的第一个方面，提供了一种阿戈美拉汀的鼻脑递释制剂，包括阿戈美拉汀、良溶剂和稀释剂，任选地，还包括芳香调节剂，且不包括表面活性剂和/或吸收促进剂；所述良溶剂为选自peg400、乙醇、丙二醇、苯甲醇、二乙二醇单乙醚中的一种或多种的混合，优选地，为二乙二醇单乙醚；所述芳香调节剂选自葡萄香精、冰片、环十五内酯、香草醛、2-苯乙醇、薄荷脑、草莓香精、橙香精、薰衣草香精、桉叶油、柠檬酸中的一种或多种的混合物，优选地，为薄荷脑。

3、所述稀释剂选自蓖麻油、单亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯、维生素e、油酸乙酯中的一种或多种的混合，优选地，为肉豆蔻酸异丙酯。

4、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，阿戈美拉汀的重量份是2~40重量份，优选地，是5~15重量份，例如可以是5、5.5、10、15重量份或两数值之间的任意值。

5、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，良溶剂的重量份是20~500重量份，优选地，是50~300重量份，例如可以是50、80、90、100、150、200、250、280、300重量份或两数值之间的任意值。

6、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，稀释剂的重量份为500-950重量份，优选地，是650-850重量份，例如可以为650、700、750、800、850重量份或两数值之间的任意值。

7、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，所述芳香调节剂的重量份为0.2~20 重量份，优选地，是0.5~10重量份，例如可以为0.5、1、3、5、7、9、10重量份或两者之间的任意值。

8、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂为溶液形式。

9、在本发明的某些实施方案中，所述阿戈美拉汀的鼻脑递释制剂由上述的阿戈美拉汀、上述的良溶剂、上述的稀释剂组成；和/或，阿戈美拉汀的鼻脑递释制剂由上述的阿戈美拉汀、上述的良溶剂、上述的稀释剂、上述芳香调节剂组成。

10、根据本发明的另外一个特别优选的实施方式，本发明阿戈美拉汀鼻脑递释制剂通过本技术人公司研发的小动物智能一体化鼻腔给药系统（ra-idds®）给药，如cn202021777601.0和cn202010148279.3中所公开的内容。

11、本专利申请的第二个方面，提供了一种阿戈美拉汀鼻脑递释制剂的制备方法，将阿戈美拉汀和上述的良溶剂放置到容器中，超声、加热或搅拌使所述阿戈美拉汀和所述良溶剂完全溶解后；任选地，再加入芳香调节剂；最后加入上述的稀释剂至各处方总质量，旋转混合即得。

12、本专利申请的第三个方面，提供了一种由上述阿戈美拉汀鼻脑递释制剂的制备方法制备得到的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂。

13、本专利申请的第四个方面，提供了一种阿戈美拉汀鼻脑递释制剂通过鼻脑递释途径在治疗生物节律失调引起病症方面的方法；尤其是抑郁、焦虑、睡眠节律失调引起的病症，包括向需要其的患者施用治疗有效量的上述阿戈美拉汀鼻脑递释制剂。

14、根据本公开的第五方面，本公开还提供了上述阿戈美拉汀鼻脑递释制剂在制备用于治疗生物节律失调引起的病症的药物中的应用，尤其是所述病症是抑郁、焦虑、睡眠节律失调引起的。特别是，本公开还提供了上述阿戈美拉汀鼻脑递释制剂通过经鼻入脑方式在制备用于治疗生物节律失调引起的病症，尤其是抑郁、焦虑、睡眠节律失调引起的病症的药物中的用途。

15、根据本公开的第六方面，本公开还提供了一种药物组合物，包含上述阿戈美拉汀的鼻脑递释制剂和任何合适的药学可接受的赋形剂。

16、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施方式。

17、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

18、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，通过使用较少种类的辅料，将阿戈美拉汀溶解度从0.3mg/ml提高到16.5mg/ml；同时还降低了阿戈美拉汀对鼻腔的刺激性，更重要的是，提高了阿戈美拉汀的经鼻给药的透鼻粘膜系数，具有良好的脑靶向性。

19、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂，通过添加辅料薄荷脑，降低了制剂的刺激性，更重要的是，提高了经鼻入脑的效率，提高了1.7倍左右。

20、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，通过辅料之间的合理配伍，提高了阿戈美拉汀鼻脑递释制剂的药效，经过上鼻道给药后可快速起效发挥作用。

21、4、本发明的阿戈美拉汀鼻脑递释制剂中，通过辅料之间的合理配伍，提高了cmax入脑的效率，进入脑部结构的值高于进入全身血液系统的值。