一种可造影、可载药、降解适中的栓塞水凝胶及其制备方法与流程

本发明属于医疗，特别涉及一种可造影、可载药、降解适中的栓塞水凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、介入栓塞术指通过介入技术对血管进行栓塞的技术。借助导管通过颈动脉或者股动脉的微小创口入路，在需要栓塞的部位，注入一些栓塞剂进行栓塞，形成血管内栓塞。介入栓塞术多用于大出血止血、肿瘤栓塞治疗及颅内动脉瘤栓塞治疗。

2、目前临床使用的栓塞剂种类繁多，但一般为具有固定粒径、形状的pva(聚乙烯醇)、明胶、海藻酸钠微球或者颗粒，经微导管输送到匹配尺寸的血管肿瘤部位，实现这些血管的机械性封闭。pva(聚乙烯醇)微球结构具有一定孔隙，可以通过正电荷吸附化疗药物，不可降解。这类栓塞剂的优点是栓塞强度高，缺点不降解或者降解过快，不可逐级栓塞，有非靶向栓塞风险。

3、不管是液体栓塞剂还是固体栓塞剂，在临床应用中都存在以下问题：(1)降解问题：目前市售的栓塞剂存在不降解或者降解过快的问题，如固体栓塞剂pva(聚乙烯醇)微球，液体栓塞剂乙烯-乙烯醇，丙烯酰胺共聚物等均不降解，对目标血管永久栓塞后容易导致血管坏死、侧枝毛细血管再生以及异物炎症反应，即使明胶颗粒或者海藻酸钠颗粒可以降解，也因为其降解周期过短(2-3个月)，栓塞效果不够造成二次栓塞；(2)非靶向栓塞风险，特别是固体栓塞剂由于具有固定粒径大小需要匹配尺寸的血管栓塞，一旦手术中误将小微球或颗粒栓塞大血管，微球或颗粒就会随血液流入其他位置形成非靶向栓塞；(3)不能满足载药、造影的双重要求，固体栓塞剂多含有亲水基团并包裹正电荷，可以更好的吸附药物，但不太容易碘海醇之类的造影剂，液体栓塞剂如碘化油，丙烯酰胺共聚物(混合钽粉造影)均为疏水结构，不容易吸附肿瘤药物载药；(4)不能有效的逐级栓塞，固体栓塞剂微球的最少粒径为40μm，并不能栓塞40μm以下的血管，液体栓塞剂虽然可以通过流动到不同大小的血管内达到逐级栓塞，但由于粘附性不好(如碘化油)，沉淀异位(如丙烯酰胺共聚物)，仍不能达到有效栓塞。

4、关于栓塞剂的改进方案，有专利文献披露过一种明胶海绵颗粒栓塞剂的制作工艺，将明胶海绵进行粉碎干燥处理，过筛分级后装入经过清洗消毒的西林瓶中进行分装压盖处理。然而，这种栓塞剂存在降解周期过短(1-2个月)、栓塞效果不佳、易导致二次栓塞以及无载药功能等缺陷。

5、专利文献还披露了一种微球型栓塞剂的制备工艺，该工艺通过在聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子上共价键连接具有丙烯酸结构的可交联小分子，形成功能化大分子。随后，这些功能化大分子与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体进行反相悬浮聚合，最终制得交联聚合的微球型栓塞剂。然而，这种微球栓塞剂存在不降解或降解过快的问题，且不具备逐级栓塞的能力，需要混合造影剂进行造影，存在非靶向栓塞的风险。

6、综合分析后得出，目前用于肿瘤栓塞的安全、有效的栓塞剂应具备以下四个关键特点：一是需拥有合适的降解时间；二是必须有效避免非靶向栓塞的发生；三是需满足载药与造影的双重需求；四是需实现有效的逐级栓塞。因此，对栓塞剂及其制备方法的改进成为了必要，以确保其能符合上述所有特点。

技术实现思路

1、本发明为解决以上技术问题，提供了一种可造影、可载药、降解适中的栓塞水凝胶，该栓塞水凝胶由粉剂ⅰ、粉剂ⅱ、溶液ⅰ、溶液ⅱ以及配套工具组成。本发明提供的栓塞水凝胶在使用过程可以进行原位交联，实现逐级栓塞和靶向栓塞的效果。

2、本发明的技术方案是：

3、本发明所提供的可造影、可载药、降解适中的栓塞水凝胶，由粉剂ⅰ、粉剂ⅱ、溶液ⅰ、溶液ⅱ组成。

4、其中，粉剂ⅰ为具有双键基团的多臂聚乙二醇衍生物(丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯基团)，臂数为2-8，分子量为3000-1.5万；

5、粉剂ⅱ为含碘造影剂；造影剂选自碘普罗胺、碘帕醇、碘美普尔、泛影普胺、碘佛醇、碘海醇以及碘克沙醇中的任一种。

6、溶液ⅰ为还原剂和酸度调节剂；

7、优选的，还原剂选自含有fe2+、cr2+、v2+、ti3+、co2+、cu+中任一种的化合物，进一步选自硫酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁中的任一种或两种以上；

8、优选的，酸度调节剂选自盐酸、硫酸中的任一种。

9、溶液ⅱ为引发剂，选自叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、过氧乙酸钠、过硫酸钠、双氧水中的任一种。

10、使用时将粉剂ⅰ和溶液ⅰ混合溶解形成第一组分，将粉剂ⅱ和溶液ⅱ混合溶解形成第二组分，第一组分和第二组分通过配套工具输送到肿瘤栓塞部位形成栓塞水凝胶。

11、优选的，配套工具包括同轴双腔导管、适配器和推注工具；

12、其中同轴双腔导管，包括内导管、外导管；所述内导管尺寸在1.2f～1.8f，长度为110～170cm；外导管尺寸在1.8f～3.0f，长度105～165cm；

13、适配器一个三通结构，经导管连接两个公鲁尔，一个母鲁尔；

14、推注工具为可以安装两个并排注射器并能定量推注的推注枪。

15、优选的，第一组分中的粉剂ⅰ的用量为溶液ⅰ质量的10％～60％；

16、第二组分中的粉剂ⅱ的用量为溶液ⅱ质量的30％～300％；

17、第二组分的含碘量为栓塞水凝胶质量的15％～35％；

18、第一组分通过配套工具的内导管输送，第二组分通过配套工具的外导管输送；

19、第一组分：第二组分的体积比为1：0.5～10。

20、其中，粉剂ⅰ直接分装后和配套工具一起均采用环氧乙烷在40～50℃、40～80％的湿度下灭菌5～7h，粉剂ⅱ、溶液ⅰ、溶液ⅱ采用辐射灭菌。

21、本发明中，粉剂ⅰ的成分选择双键基团的多臂聚乙二醇衍生物，臂数为2-8，分子量为3000-1.5万，之所以选择聚乙二醇作为高分子的结构主链，是因为聚乙二醇的分子量范围较广，并有多臂的支链结构，便于多个官能团的修饰，形成凝胶后在交联点位置再次水解，由于不同分子量其交联点距离也不同，不同臂数其交联数量也不同，因此所制备的水凝胶的降解时间不同。

22、本发明利用聚乙二醇的这一结构特点，选择臂数为2-8的聚乙二醇，进行端基双键基团修饰，在引发条件下，进行原位交联，形成介入肿瘤栓塞水凝胶。而交联点位置在体内逐渐酯水解，在3-12个月降解完全，使得水凝胶的降解时间较为适中，介于不降解的pva微球和降解过快的明胶微球之间，既满足载药的功能，又能在降解后满足可以消融的临床需求。

23、本发明之所以选择多臂聚乙二醇衍生物作为栓塞水凝胶的单一活性组分以实现自交联，是出于以下考虑：水凝胶需要在肿瘤栓塞部位实现瞬间交联。如果选择两个活性组分进行互相交联，并通过内外导管输送至肿瘤栓塞部位，那么一旦内外管的输送速度存在差异，成胶效果就会受到影响；或者，如果内外管中任何一个不能有效输送，整个体系将无法形成水凝胶，且这种情况一旦发生，将无法进行二次补救。

24、另外，聚乙二醇的多臂结构可以形成多个交联点，实验验证表明，聚乙二醇的臂数越多，水凝胶的交联密度越大，对于造影剂和肿瘤药物的缓释效果越好。具体而言，造影剂在水凝胶中滞留时间得以延长，便于术后复诊观察；同时，肿瘤药物的释放速度减缓，有助于提高化疗效果。

25、粉剂ⅰ在溶液ⅰ中的浓度为10％～60％(即100～600mg/ml)，因为浓度过低会影响交联效果，进而影响栓塞效果，浓度过高会影响凝胶前体在导管内的输送效果，因此本发明提供的浓度范围，即满足所形成的水凝胶具有有效的交联效果，又能实现有效推注达到栓塞部位。

26、本发明经过实验验证，双键基团的多臂聚乙二醇衍生物经辐照灭菌，双键基团容易自交联，造成粉剂失活，粉剂的熔点也无法满足湿热、干热灭菌的温度要求，因此粉剂选择环氧乙烷灭菌。本发明还发现粉剂的结构规律，粉剂的支链越多，其熔点越低，当臂数在2-4时，环氧乙烷的常规灭菌温度50±3℃，可实现粉剂的灭菌，当臂数在6-8时，需要将环氧乙烷的灭菌温度降低到40℃±3℃，来实现粉剂的灭菌。另外结合粉剂的臂数越多，造影剂和肿瘤药物的缓释效果越好。技术人员可以结合缓释效果的需求和环氧乙烷灭菌条件的选择，折中考虑，选择合适的水凝胶的配方。

27、本发明的溶液体系为芬顿试剂，因为引发剂和还原剂在偏酸环境下混合后通过氧化还原可以形成芬顿链反应，即体系中形成大量的羟基自由基·oh，羟基自由基·oh引发多臂聚乙二醇衍生物的双键基团打开，不断聚合，形成固态水凝胶。

28、溶液ⅰ为芬顿试剂的还原剂，选择含有fe2+、cr2+、v2+、ti3+、co2+、cu+中任一种的化合物原料作为还原剂，引发剂在第一组分溶液的浓度为0.2％～5％。本发明在实验过程中发现，作为还原剂的低价金属离子较活泼，很容易被氧化形成高价离子，特别是经过辐照灭菌后，给溶液ⅰ的稳定性带来问题。因此本发明在溶液ⅰ中加入酸度调节剂，将溶液ⅰ的ph值控制在2.5～3.5之间，在此ph值范围内溶液ⅰ的低价金属可以稳定存在，同时不影响溶液ⅰ和溶液ⅱ的氧化还原效果。如以fe2+作为还原剂的芬顿试剂体系，当体系ph＜3，大部分以fe2+形式存在，当体系ph＞3，大部分以fe3+形式存在，所以对于含有fe2+的溶液ⅰ，其ph值一般为4.0～4.5，需要加入酸度调节剂，将溶液ⅰ的ph值调节到2.5～3.5范围内，使得溶液ⅰ与溶液ⅱ混合前以fe2+形式存在，混合后体系的ph值更接近3，释放更多的fe3+，便于氧化还原反应发生。

29、另外，本发明提出酸度调节剂可选择盐酸、硫酸，不可以选择磷酸、硝酸、乳酸。因为硝酸根里的n是氧化性的，强度高于亚铜、亚铁可以承受的，所以硝酸根和亚铜、亚铁不能同时存在，还有磷酸与亚铁离子也会形成沉淀，以及乳酸在缓慢条件下溶液氧化生成丙酮酸，也不稳定。因此本发明仅选择盐酸、硫酸作为酸度调节剂制备溶液ⅰ。

30、本发明的粉剂ⅱ为含碘造影剂，如碘普罗胺、碘帕醇、碘美普尔、泛影普胺、碘佛醇、碘海醇以及碘克沙醇中的任一种。溶液ⅱ选择过氧化氢物、烷基过氧化物、过硫酸盐、过硼酸盐等原料作为引发剂，其原因是，这些原料含有过氧基团，在还原剂的作用下形成大量的羟基自由基·oh，为体系提供引发剂；引发剂具体为叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、过氧乙酸钠、过硫酸钠、双氧水。还原剂在溶液ⅱ的浓度为0.2％～5％，使用时粉剂ⅱ和含有造影剂的溶液ⅱ混合形成第二组分。

31、本发明的粉剂i和配套工具均采用eo灭菌，溶液ⅰ、溶液ⅱ均含有较活泼的离子，不易采用湿热、干热灭菌以及eo无法穿透溶液，粉剂ⅱ为含碘的造影剂，也采用辐照灭菌，因此粉剂ⅱ和溶液ⅰ、溶液ⅱ选择辐照灭菌。

32、本发明的配套工具为内外导管组成的双腔微导管，第一组分通过内导管输送，内导管尺寸在1.2f～1.8f，由于内导管孔径较小，因此需要控制第一组分的浓度，即粉剂ⅰ在溶液ⅰ中的浓度。而外导管主要输送第二组分，其导管尺寸选择可以依据临床应用选择，尺寸在1.8f～3.0f。根据栓塞剂的配方摸索，第一组分和第二组分的体积比不一定1：1，因此内导管和外导管组合的内外体积也不一定1：1，本发明的第一组分v1和第二组分v2的体积比为1：0.5～10。另外考虑内导管通过适配器进入外导管中，前端会有一定弯折，而进入人体后，确保内外导管长度基本一致，因此内导管比外导管长度长5～10cm。

33、上述栓塞剂作为肿瘤栓塞治疗材料的应用也在本发明的保护范围之内。

34、栓塞水凝胶由两个粉剂、两个溶液以及配套工具组成。其中粉剂ⅰ为具有双键基团的多臂聚乙二醇衍生物，臂数为2-8，分子量为3000-1.5万。粉剂ⅱ为含碘造影剂，如碘普罗胺、碘帕醇、碘美普尔、泛影普胺、碘佛醇、碘海醇以及碘克沙醇中的任一种。溶液ⅰ为还原剂和酸度调节剂，其中还原剂为硫酸亚铁，乳酸亚铁，葡萄糖酸亚铁的一种或者多种，酸度调节剂为盐酸、硫酸。溶液ⅱ含有过氧化物引发剂的水溶液，如过氧化氢物，烷基过氧化物，过硫酸盐，如叔丁基过氧化氢。本发明的粉剂i和配套工具均采用eo灭菌，粉剂ⅱ、溶液ⅰ、溶液ⅱ均采用辐照灭菌。

35、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

36、(1)本发明利用聚乙二醇的这一结构特点，选择臂数为2-8的聚乙二醇，进行端基双键基团修饰，在引发条件下，进行原位交联，形成介入肿瘤栓塞水凝胶。而交联点位置在体内逐渐酯水解，在3-12个月降解完全，使得水凝胶的降解时间较为适中，介于不降解的pva微球和降解过快的明胶微球之间，既满足载药的功能，又能在降解后满足可以消融的临床需求；

37、(2)本发明栓塞水凝胶之所以选择多臂聚乙二醇衍生物作为单一活性组分自交联，是考虑水凝胶是在肿瘤栓塞部位瞬间交联，若选择两个活性组分互相交联，通过内外导管输送到肿瘤栓塞部位，若内外管的输送速度不同则成胶效果就会受影响，或者内外管若有一个不能有效输送，则整个体系无法形成水凝胶，且无法二次补救；

38、(3)另外本发明选择多臂聚乙二醇衍生物，考虑聚乙二醇的多臂结构可以形成多个交联点，对通过实验验证，聚乙二醇的臂数越多，水凝胶的交联密度越大，对于造影剂和肿瘤药物的缓释效果越好，即造影剂在水凝胶中滞留时间更长，便于术后复诊观察。肿瘤药物的释放也会更慢，提高化疗效果；

39、(4)在溶液ⅰ中加入酸度调节剂，确保溶液ⅰ灭菌后的稳定性，又能在与第二组分反应时，还原剂有效被氧化，低价金属离子充分转化为高价金属离子；

40、(5)本发明公开了栓塞水凝胶制备的灭菌方法，便于制备的水凝胶可以有效安全应用于临床。技术人员可以结合缓释效果的需求和环氧乙烷灭菌条件的选择，折中考虑，选择合适的水凝胶的配方。