ALK/LTK抑制剂在制备治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病的产品中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及alk/ltk抑制剂在制备治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病的产品中的应用。

背景技术：

1、慢性淋巴细胞白血病(cll)是一种b淋巴细胞克隆性增殖的血液肿瘤，临床上具有高度的异质性，多数进展缓慢，中位生存时间5～10年。cll的发病机制目前尚不明确。多项研究表明，cll有高度的异质性，其发生发展与多因素有关，如多种转路因子的异常表达或多个信号通路的异常激活等。目前针对cll的临床治疗方案包括化学免疫治疗、靶向治疗，有时还会结合放疗。

2、尽管近期在cll的临床治疗中引入了几种高效药物，例如依鲁替尼(ibrutinib)和维奈托克(venetoclax)，但对于未接受同种异体干细胞移植的患者来说，cll仍然是一种无法治愈的疾病，且因此需要开发替代的和额外的治疗选择。针对cll的新的联合治疗方法仍将是重要的研究方向。此外，靶向疗法的使用增加引发了新突变的出现，这些突变已被证明会赋予肿瘤细胞耐药性。因此，探索具有全新作用机制的药物非常重要。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出alk/ltk抑制剂在制备治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病的产品中的应用，本发明通过体内和体外实验证实了alk/ltk抑制剂对cll细胞增殖的抑制效果，并且能够显著延长荷瘤小鼠的生存时间，为cll的治疗提供了更多选择。

2、本发明还提出了一种药物组合物。

3、本发明还提出了alk/ltk抑制剂的一种应用。

4、根据本发明的第一方面，提出了alk/ltk抑制剂在制备治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病的产品中的应用。

5、在本发明的一些实施方式中，所述alk/ltk抑制剂包括阿来替尼、azd1480、布格替尼、色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、瑞波替尼、依奉阿克、恩沙替尼、伊鲁阿克、安奈克替尼及其药学上可接受的盐中的至少一种。

6、在本发明的一些优选的实施方式中，所述alk/ltk抑制剂为劳拉替尼。

7、根据本发明的第二方面，提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括alk/ltk抑制剂。

8、在本发明的一些实施方式中，所述alk/ltk抑制剂包括阿来替尼、azd1480、布格替尼、色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、瑞波替尼、依奉阿克、恩沙替尼、伊鲁阿克、安奈克替尼及其药学上可接受的盐中的至少一种。

9、在本发明的一些优选的实施方式中，所述alk/ltk抑制剂为劳拉替尼。

10、在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可被接受的辅料。

11、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可被接受的辅料包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、助悬剂、粘稠剂和表面活性剂中的至少一种。

12、在本发明的一些实施方式中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

13、在本发明的一些实施方式中，所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或藻酸中的至少一种。

14、在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或无水硅胶中的至少一种。

15、在本发明的一些实施方式中，所述包衣剂包括羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。

16、在本发明的一些实施方式中，所述助悬剂包括阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素或硬脂酸铝凝胶中的至少一种。

17、在本发明的一些实施方式中，所述表面活性剂选自卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

18、在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药方式包括但不限于口服、肠给药、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射。

19、在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、注射剂、吸入剂、含片、栓剂、乳剂、微乳剂、亚微乳剂、纳米颗粒、凝胶剂、粉剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂。

20、在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物中alk/ltk抑制剂的浓度为0.5～150μm。

21、根据本发明的第三方面，提出了alk/ltk抑制剂在制备慢性淋巴细胞白血病细胞株增殖抑制剂、慢性淋巴细胞白血病细胞株凋亡促进剂或慢性淋巴细胞白血病细胞株细胞周期阻滞剂中的应用。

22、在本发明的一些实施方式中，所述慢性淋巴细胞白血病细胞株为诱发慢性淋巴细胞白血病的细胞株。

23、在本发明的一些实施方式中，所述慢性淋巴细胞白血病细胞株包括mec-1细胞和/或hg-3细胞。

24、在本发明的一些实施方式中，所述alk/ltk抑制剂包括阿来替尼、azd1480、布格替尼、色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、瑞波替尼、依奉阿克、恩沙替尼、伊鲁阿克、安奈克替尼及其药学上可接受的盐中的至少一种。

25、在本发明的一些优选的实施方式中，所述alk/ltk抑制剂为劳拉替尼。

26、在本发明的一些实施方式中，所述阿来替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为5～6μm。

27、在本发明的一些实施方式中，所述阿来替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为6～7μm。

28、在本发明的一些实施方式中，所述azd1480处理mec-1细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

29、在本发明的一些实施方式中，所述azd1480处理hg-3细胞时的半数效应浓度为6～7μm。

30、在本发明的一些实施方式中，所述布格替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

31、在本发明的一些实施方式中，所述布格替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为5～6μm。

32、在本发明的一些实施方式中，所述色瑞替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为5～6μm。

33、在本发明的一些实施方式中，所述色瑞替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

34、在本发明的一些实施方式中，所述克唑替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

35、在本发明的一些实施方式中，所述克唑替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为1～2μm。

36、在本发明的一些实施方式中，所述恩曲替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为3～4μm。

37、在本发明的一些实施方式中，所述恩曲替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为3～4μm。

38、在本发明的一些实施方式中，所述劳拉替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为9～10μm。

39、在本发明的一些实施方式中，所述劳拉替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为1～2μm。

40、在本发明的一些实施方式中，所述瑞波替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为1～2μm。

41、在本发明的一些实施方式中，所述瑞波替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

42、在本发明的一些实施方式中，所述依奉阿克处理mec-1细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

43、在本发明的一些实施方式中，所述依奉阿克处理hg-3细胞时的半数效应浓度为0.5～1μm。

44、在本发明的一些实施方式中，所述恩沙替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

45、在本发明的一些实施方式中，所述恩沙替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为1～2μm。

46、在本发明的一些实施方式中，所述伊鲁阿克处理mec-1细胞时的半数效应浓度为2～3μm。

47、在本发明的一些实施方式中，所述伊鲁阿克处理hg-3细胞时的半数效应浓度为3～4μm。

48、在本发明的一些实施方式中，所述安奈克替尼处理mec-1细胞时的半数效应浓度为1～2μm。

49、在本发明的一些实施方式中，所述安奈克替尼处理hg-3细胞时的半数效应浓度为0.5～1μm。

50、本发明至少具有以下有益效果：

51、本发明提供了alk/ltk抑制剂在制备治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病的产品中的应用，通过细胞试验证实了alk/ltk抑制剂能够抑制ltk下游的akt信号通路，从而使肿瘤细胞的细胞周期停滞并促进细胞凋亡，最终发挥对cll细胞增殖的抑制效果；而在小鼠模型中证实了alk/ltk抑制剂能够显著延长荷瘤小鼠的生存时间；本发明为cll的临床治疗提供了更多的药物选择。