抗肿瘤组合物的制作方法

本公开涉及用于预防或治疗肿瘤的抗肿瘤组合物、方法等。本说明书中引用的所有文献、包括下面的现有技术文献（专利文献和非专利文献）的全部内容，通过参考并入本文。

背景技术：

1、死于恶性肿瘤（癌症）的人数呈上升趋势。因此，用于治疗恶性肿瘤的出色方法总是合乎需要的，并且此类方法一直都在开发中。

2、[引文列表]

3、[专利文献]

4、ptl 1：wo2012/046825

技术实现思路

1、[技术问题]

2、通常，当在肿瘤、特别是恶性肿瘤的化疗中单独给药抗肿瘤药剂时，在副作用等方面存在限制，无法发挥出足够的抗肿瘤效应。因此，在临床环境中进行组合两种或三种或更多种药物的多药物组合疗法。这种组合疗法旨在通过组合不同的抗肿瘤药剂来降低副作用或增强抗肿瘤作用，例如1）减少不敏感的细胞群体，2）阻止或延迟耐药性的出现，和3）通过组合具有不同毒性特征的药物来分散毒性。

3、然而，即使通过随机组合不同的抗肿瘤药剂进行组合疗法，也不总是能够获得增强抗肿瘤作用的效应。此外，当多种抗肿瘤药剂组合使用时，副作用往往与抗肿瘤作用一起增加。出于这个原因，对可以通过协同抗肿瘤作用显著缩小肿瘤，同时尽可能不增加副作用的抗肿瘤药剂的新型组合，存在着需求。

4、[技术解决方案]

5、本发明人发现，特定抗肿瘤药剂和特定化合物的组合使用可以获得比单独使用它们获得的抗肿瘤效应高得多的抗肿瘤效应，并做出了进一步改进。

6、本公开涵盖了例如在下述条目中描述的主题内容。

7、条目1. 一种抗肿瘤组合物，其包含与下述抗肿瘤药剂（a）相组合使用的下述化合物（b）或其盐：

8、（a）选自烷化剂、cd20识别分子、dna甲基化抑制剂、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的至少一种抗肿瘤药剂；

9、（b）由下式(1)表示的化合物或其盐：

10、

11、其中

12、r1表示卤素原子、芳基、芳氧基或任选地被一个或多个卤素原子取代的低级烷基；

13、r2表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；并且

14、m表示1至3的整数，前提是当m表示2或3时，r1相同或不同。

15、条目2. 一种抗肿瘤组合物，其包含用于给药到将接受或已接受下述抗肿瘤药剂（a）的人的下述化合物（b）或其盐：

16、（a）选自烷化剂、cd20识别分子、dna甲基化抑制剂、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的至少一种抗肿瘤药剂；

17、（b）由下式(1)表示的化合物或其盐：

18、

19、其中

20、r1表示卤素原子、芳基、芳氧基或任选地被一个或多个卤素原子取代的低级烷基；

21、r2表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；并且

22、m表示1至3的整数，前提是当m表示2或3时，r1相同或不同。

23、条目3. 一种抗肿瘤组合物，其包含：

24、下述抗肿瘤药剂（a），和

25、下述化合物（b）或其盐：

26、（a）选自烷化剂、cd20识别分子、dna甲基化抑制剂、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的至少一种抗肿瘤药剂；

27、（b）由下式(1)表示的化合物或其盐：

28、

29、其中

30、r1表示卤素原子、芳基、芳氧基或任选地被一个或多个卤素原子取代的低级烷基；

31、r2表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；并且

32、m表示1至3的整数，前提是当m表示2或3时，r1相同或不同。

33、条目4. 根据条目1至3中的任一项所述的组合物，其中化合物（b）或其盐是选自下述的至少一种化合物或其盐：

34、n-{6-[2-氟-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲酰胺，

35、n-{6-[2-氟-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}联苯基-4-甲酰胺，

36、n-{6-[2-氟-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

37、2-氟-n-{6-[2-氟-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

38、2,3,4-三氟-n-{6-[2-氟-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲酰胺，

39、n-{6-[2-甲基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲酰胺，

40、n-{6-[2-甲基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}联苯基-4-甲酰胺，

41、n-{6-[2-甲基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

42、2-氟-n-{6-[2-甲基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

43、n-{6-[4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲酰胺，

44、n-{6-[4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}联苯基-4-甲酰胺，

45、n-{6-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

46、n-{6-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲酰胺，

47、n-{6-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}联苯基-4-甲酰胺，

48、2-氟-n-{6-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

49、2,3,4-三氟-n-{6-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲酰胺，

50、2,3,4-三氟-n-{6-[2-甲基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲酰胺，

51、n-{6-[4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，

52、2-氟-n-{6-[4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，和

53、2,3,4-三氟-n-{6-[4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲酰胺。

54、条目5. 一种药剂盒，其包含：

55、下述抗肿瘤药剂（a），和

56、包含下述化合物（b）或其盐的抗肿瘤组合物：

57、（a）选自烷化剂、cd20识别分子、dna甲基化抑制剂、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的至少一种抗肿瘤药剂；

58、（b）由下式(1)表示的化合物或其盐：

59、

60、其中

61、r1表示卤素原子、芳基、芳氧基或任选地被一个或多个卤素原子取代的低级烷基；

62、r2表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；并且

63、m表示1至3的整数，前提是当m表示2或3时，r1相同或不同。

64、条目6. 一种预防或治疗肿瘤的方法，所述方法包括向对象给药下述抗肿瘤药剂（a）和下述化合物（b）或其盐：

65、（a）选自烷化剂、cd20识别分子、dna甲基化抑制剂、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的至少一种抗肿瘤药剂；

66、（b）由下式(1)表示的化合物或其盐：

67、

68、其中

69、r1表示卤素原子、芳基、芳氧基或任选地被一个或多个卤素原子取代的低级烷基；

70、r2表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；并且

71、m表示1至3的整数，前提是当m表示2或3时，r1相同或不同。

72、条目7. 下述化合物（b）或其盐，其与下述抗肿瘤药剂（a）相组合用于预防或治疗肿瘤：

73、（a）选自烷化剂、cd20识别分子、dna甲基化抑制剂、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的至少一种抗肿瘤药剂；

74、（b）由下式(1)表示的化合物或其盐：

75、

76、其中

77、r1表示卤素原子、芳基、芳氧基或任选地被一个或多个卤素原子取代的低级烷基；

78、r2表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；并且

79、m表示1至3的整数，前提是当m表示2或3时，r1相同或不同。

80、条目8.根据条目1至4中的任一项所述的组合物、根据条目5所述的药剂盒、根据条目6所述的预防或治疗方法或根据条目7所述的化合物或其盐，其中抗肿瘤药剂（a）是选自下述的至少一种：

81、具有2或3个或更多个能够与dna碱基共价结合的烷基组成部分的化合物，

82、抗cd20抗体或其识别cd20抗原的片段、识别cd20抗原的适体或包含它们的复合物分子（优选为抗体-药物偶联物（adc）），

83、dna甲基转移酶抑制剂，

84、嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、抗叶酸类药剂、bcl-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。

85、条目9.根据条目1至4中的任一项所述的组合物、根据条目5所述的药剂盒、根据条目6所述的预防或治疗方法或根据条目7所述的化合物或其盐，其中抗肿瘤药剂（a）是选自下述的至少一种：

86、氮芥类（例如二氯甲基二乙胺盐酸盐、环磷酰胺、异环磷酰胺、马法兰、苯丁酸氮芥和苯达莫司汀），氮丙啶类和环氧化物类（例如噻替哌、丝裂霉素c和去水卫矛醇），磺酸烷基酯（例如白消安），亚硝基脲类（例如卡莫司汀、洛莫司汀和雷莫司汀），肼和三氮烯衍生物（例如丙卡巴肼、达卡巴嗪和替莫唑胺），

87、利妥昔单抗、伊莫单抗、已被证实与利妥昔单抗或伊莫单抗相当的抗体（利妥昔单抗或伊莫单抗的生物类似物）、替伊莫单抗，

88、地西他滨、阿扎胞苷和zebularine，

89、阿糖胞苷、5-fu（5-氟尿嘧啶）、硫唑嘌呤、巯基嘌呤和甲氨蝶呤，

90、维奈托克，以及

91、拉帕替尼、吉非替尼、伊马替尼、帕纳替尼、埃罗替尼、依鲁替尼、阿西替尼、乐伐替尼、阿法替尼和gilteritinib。

92、[有利效果]

93、特定抗肿瘤药剂和特定化合物的组合使用可以获得比单独使用它们获得的抗肿瘤效应高得多的抗肿瘤效应。