一种黄体酮阴道缓释凝胶及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体为一种黄体酮阴道缓释凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、目前，黄体酮阴道给药制剂在妇科领域具有广泛应用，然而现有的黄体酮阴道制剂仍存在一些不足之处。

2、首先，药物释放的稳定性较差，往往导致药物在体内释放过快或过慢，难以满足临床需求。这主要是由于制剂的制备工艺不够精细，无法形成均匀稳定的释放体系。其次，现有制剂的生物利用度有待提高，药物在阴道内的滞留时间和局部作用效果不够理想，影响了治疗效果。

3、因此，需要一种新型的黄体酮阴道缓释凝胶制备方法，以解决上述问题，提高药物释放的稳定性和生物利用度。

技术实现思路

1、解决的技术问题

2、针对现有技术所存在的上述缺点，本发明提供了一种黄体酮阴道缓释凝胶及其制备方法，本发明通过精确的制备步骤和严格的质量控制，确保凝胶内部呈现出均匀的多孔网络结构，黄体酮纳米晶体均匀分布于其中，从而实现了药物的缓慢、持续释放，此外，该方法还优化了凝胶的黏附性能，使其在阴道内能够保持较长时间的滞留，进一步增强了药物的局部作用效果，不仅提高了药物的疗效，还减少了给药频率，为患者带来了更大的便利和舒适度。

3、技术方案

4、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

5、一种黄体酮阴道缓释凝胶制备方法，该制备方法包括以下步骤：

6、s100、原料预处理：

7、s101、取质量比为3:2的大豆异黄酮和银杏黄酮组成的天然植物提取物，将其溶解于质量分数为75％的乙醇水溶液中，使天然植物提取物在溶液中的质量浓度达到8％，在35℃下搅拌25分钟，随后通过减压蒸馏设备去除乙醇，得到浓缩物；

8、s102、把聚乙二醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物按照2.5:1的质量比与浓缩物混合，在氮气保护下，于55℃加热熔融，搅拌40分钟，直至两者充分混合均匀，得到混合物a；

9、s103、选用二棕榈酰磷脂酰乙醇胺与胆固醇按5:1质量比组合成的两亲性脂质材料，溶解于氯仿中，配制成质量浓度为18％的溶液，在室温下搅拌12分钟，通过旋转蒸发仪在减压至0.08mpa的条件下蒸发氯仿，脂质材料在容器壁上形成薄膜，然后在真空环境下干燥3小时，获得脂质薄膜；

10、s104、将黄体酮溶解于质量分数为55％的丙酮与水的混合溶剂中，保持溶液中黄体酮质量浓度为12％，在超声频率为25khz、功率为150w的条件下处理12分钟，之后利用喷雾干燥设备通过喷雾干燥法制备纳米晶体，喷雾干燥时进风温度设定为135℃，出风温度为70℃，从而得到粒径为150nm的黄体酮纳米晶体；

11、s200、水凝胶制备：

12、s201、将混合物a加入到经过紫外线灭菌处理的纯化水中，混合物a与纯化水的质量比为1:12，在28℃下，以1200rpm的速度搅拌18分钟，形成均匀分散液；

13、s202、向该分散液中缓慢加入卡波姆，卡波姆与混合物a的质量比为1:2.5，同时将搅拌速度降低至500rpm，持续搅拌25分钟，得到初步胶状混合物；

14、s203、接着使用浓度为0.55mol/l的硼砂-氢氧化钠缓冲液调节胶状混合物的ph值至7.5，调节过程中利用在线ph监测仪实时监测，调节完成后，将混合物转移至带有机械搅拌功能的水浴加热装置中，先在42℃下以250rpm的速度搅拌1.2小时，然后升温至52℃，在该温度下继续搅拌2.5小时，直至形成稳定的水凝胶；

15、s300、油相体系制备：

16、s301、将脂质薄膜加入到中链甘油三酯中，脂质薄膜与中链甘油三酯的质量比为1:4，在室温下通过搅拌装置搅拌25分钟，使脂质薄膜溶解于中链甘油三酯中，得到油相溶液；

17、s302、向油相溶液中加入吐温80，吐温80与油相溶液的质量比为1:12，在35℃下搅拌12分钟，使吐温80均匀分散于油相溶液中，得到均匀的油相体系；

18、s400、凝胶成型：

19、s401、通过高纯氮气供气系统，在纯度为99.999％以上的高纯氮气保护氛围下将油相体系以0.8ml/秒的滴加速度缓慢滴加到水凝胶中，滴加过程中利用循环水冷却装置保持水凝胶温度在52℃，同时使用双层桨式搅拌桨以150rpm的速度搅拌，其中双层桨式搅拌桨的内外层桨叶角度分别为45°和60°，内外层桨叶间距为6mm，滴加完毕后继续搅拌30分钟；

20、s402、随后，将黄体酮纳米晶体加入到混合体系中，黄体酮纳米晶体与水凝胶和油相体系总质量的比例为6.5:100，在52℃下以120rpm的速度搅拌20分钟，使黄体酮纳米晶体均匀分散；

21、s403、之后将体系升温至70℃，升温过程采用程序升温控制系统控制，升温速率为1℃/分钟，在该温度下以100rpm的速度搅拌5小时，最后将体系自然冷却至室温；

22、s404、在冷却过程中，每30分钟以50rpm的速度搅拌4分钟，防止凝胶分层，得到黄体酮阴道缓释凝胶。

23、进一步地，步骤s101中减压蒸馏设备在每次使用前需进行真空度和温度校准，确保真空度误差控制在±0.01mpa以内，温度误差在±2℃以内，同时对蒸馏装置进行清洗和干燥处理，防止残留杂质影响后续反应；

24、步骤s102中利用氮气保护加热装置监测氮气流量和温度稳定性，保证氮气流量波动不超过±0.1l/分钟，温度误差在±1℃以内，以确保混合物a的制备质量；

25、步骤s103中旋转蒸发仪在使用前需检查密封性能和真空系统，使真空度保持在0.05-0.1mpa之间，在蒸发过程中需控制转速为60rpm，温度为35℃，确保脂质薄膜的形成均匀性；

26、步骤s104中喷雾干燥设备在制备纳米晶体前需调整喷雾压力至0.2mpa、进风温度误差在±5℃以内、出风温度误差在±3℃以内，制备完成后需检测纳米晶体的粒径分布，确保粒径分布变异系数小于20％，晶型完整率达到90％以上。

27、更进一步地，步骤s201中紫外线灭菌处理的纯化水在使用前需检测微生物含量，确保无菌；

28、步骤s203中在线ph监测仪每3小时进行一次校准，使用标准缓冲溶液，保证ph测量精度在±0.02ph单位以内；

29、步骤s203中水浴加热装置的温度控制系统精确控制温度，使温度波动不超过±0.5℃，机械搅拌装置的搅拌桨材质需选用耐腐蚀、无脱落的不锈钢材质，在搅拌过程中监测搅拌桨的转速稳定性，确保转速波动不超过±10rpm；

30、在水凝胶形成过程中，定期取样检测水凝胶的黏度，要黏度在12000-14000mpa·s之间以及触变性，若不符合要求则调整制备参数。

31、更进一步地，步骤s301中的中链甘油三酯在使用前需进行过滤处理，过滤精度为0.3μm，以去除杂质；

32、步骤s301中搅拌装置在搅拌过程中需保证搅拌均匀性，通过检测油相溶液的折射率判断混合均匀程度，要求折射率偏差不超过±0.001；

33、步骤s302中吐温80的加入需缓慢滴加，滴加时间控制在8分钟，防止局部浓度过高产生团聚现象；

34、油相体系制备完成后，通过采用激光粒度分析仪检测其粒径分布，确保粒径分布在60-90nm之间，且分布均匀度达到95％以上，若不符合标准，则重新调整制备工艺。

35、更进一步地，步骤s401中高纯氮气供气系统配备高精度流量控制器，确保流量控制精度在±0.05l/分钟以内，以及压力传感器，保证压力波动不超过±0.03mpa；

36、步骤s401中双层桨式搅拌桨在安装前需进行动平衡测试，安装角度需精确调整，确保搅拌过程中物料混合均匀且不产生气泡；

37、步骤s403中程序升温控制系统的温度传感器需定期校准，校准误差在±0.5℃以内，升温速率误差在±0.1℃/分钟以内；

38、步骤s404中在冷却过程中，利用温度监测仪监测体系温度变化，确保温度均匀性在±0.8℃以内，冷却完成后，对凝胶进行外观检查、药物含量均匀性检测以及体外释放度测试，确保各项指标符合预期要求，药物含量均匀性检测采用高效液相色谱法，体外释放度测试采用透析袋法，释放介质为ph4.5-5.5的磷酸盐缓冲液。

39、更进一步地，该制备方法还包括在凝胶成型后的后处理操作如下：

40、将凝胶置于-10℃的低温环境下冷藏18小时，冷藏过程在密封、无菌的塑料容器中进行，防止水分蒸发和杂质污染；

41、冷藏结束后，将凝胶通过低温研磨机进行研磨处理，研磨机的研磨介质为氧化锆陶瓷球，球径为4mm，研磨转速为600rpm，研磨时间为45分钟，使凝胶的粒径减小至60-90μm；

42、然后将研磨后的凝胶与交联羧甲基纤维素钠和甘露醇按照1:2.5质量比混合的混合物进行混合，混合物用量为凝胶质量的15％，混合过程在室温下进行，使用v型混合机，混合时间为25分钟；

43、最后将混合后的物料装入经过环氧乙烷灭菌处理的阴道给药器中，给药器的材质为医用级聚丙烯，给药器的出口设计为圆锥形，便于凝胶的挤出和在阴道内的分布。

44、更进一步地，在整个制备过程中：

45、操作环境的温度保持在22℃，湿度控制在40％，洁净度达到b级标准；

46、操作车间内配备空气过滤系统、温湿度调节系统和环境监测系统，空气过滤系统对0.5μm以上尘埃粒子过滤效率达到99.95％以上，温湿度调节系统和环境监测系统监测参数包括但不限于温度、湿度、尘埃粒子数和微生物菌落数；

47、操作人员进入车间前需经过严格的更衣、洗手、消毒和风淋程序，进入车间后需遵循无菌操作规程，避免人员和环境对产品造成污染；

48、建立完善的质量控制体系，对每一批次产品的原料采购、生产过程、质量检测和成品包装环节进行详细记录，记录内容包括但不限于原料检验报告、生产设备运行参数、操作人员操作记录、质量检测原始数据和成品包装规格，所有记录采用电子文档和纸质文档双重保存，保存期限不少于产品有效期后一年，以便在产品出现质量问题时能够快速追溯和分析原因，采取有效的改进措施。

49、更进一步地，该凝胶其质量百分含量组成为：黄体酮纳米晶体6.5％，天然植物提取物与聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合物12％，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺与胆固醇组合脂质薄膜4％，中链甘油三酯18％，吐温80 1.5％，卡波姆4％，纯化水45％，交联羧甲基纤维素钠和甘露醇混合物15％；

50、该凝胶其内部呈现出多孔网络结构，孔径大小在60-90nm之间，纳米晶体均匀分布于网络结构中，其体外释放曲线具有特定的缓释特性，在初始0-2小时内释放率为3％-4％，随后进入缓慢释放阶段，在24小时内的累积释放率为25％-28％，在48小时内的累积释放率为45％-48％，在72小时内的累积释放率达到65％-68％，在储存条件为2-8℃、避光、密封的情况下，保质期可达24-36个月，凝胶在阴道内具有一定的黏附性能，黏附力达到0.4-0.5n/cm2，能够在阴道内保持一定时间的滞留，滞留时间可达48-72小时，缓慢释放药物，提高药物的生物利用度，同时具有良好的生物相容性和安全性，对阴道黏膜无明显刺激性。

51、有益效果

52、采用本发明提供的技术方案，与已知的公有技术相比，具有如下有益效果：

53、1、本发明通过原料预处理、水凝胶制备、油相体系制备以及凝胶成型等步骤，确保了最终产品具有优异的稳定性和持续性，特别是通过喷雾干燥法制备黄体酮纳米晶体，以及精确控制水凝胶的孔隙率和触变性，使得药物在阴道内能够缓慢而稳定地释放，这种缓释特性不仅提高了药物的利用效率，还减少了患者的用药频率，从而增强了患者的舒适度和依从性。

54、2、本发明中采用的双层桨式搅拌桨和程序升温控制系统，确保了油相体系与水凝胶在混合过程中的均匀性和稳定性，这种均匀的混合使得黄体酮纳米晶体能够均匀地分布于水凝胶的多孔网络结构中，从而优化了药物在阴道内的分布，此外，通过精确控制制备过程中的各项参数，如温度、搅拌速度、ph值等，进一步提高了药物的生物利用度，使得药物能够更有效地发挥治疗作用。