一种金属配位碘海醇纳米粒子及其制备方法与应用与流程

本发明属于医用造影剂，具体涉及一种金属配位碘海醇纳米粒子及其制备方法与应用。

背景技术：

1、电子计算机断层扫描(computed tomography,ct)是临床应用最频繁、应用最广泛的诊断技术之一，尤其适用于基于x射线吸收差异的三维可视化病变诊断。ct对比强度是由人体组织、骨组织或硬组织中吸收x射线元素的样品含量决定的。因此，高x射线吸收钙水平在ct扫描中呈现明亮，而软组织或血液，会透过大部分x射线，在ct图像中呈现黑色。这使得很难区分正常区域和异常病变。出于这个原因，造影剂被开发出来，使软组织和血液获得更明亮的造影。

2、目前，临床上常见的造影剂主要包括：硫酸钡悬浮液和水溶性碘化造影剂，如碘海醇，一种第二代非离子型单体造影剂。由于碘具有理想的造影剂性能，包括高k边缘能量和在体内的稳定性，目前碘海醇为临床使用最广泛的造影剂，主要用于血管造影，包括心血管血管造影、心肌灌注，图像诱导血管内干预和癌症诊断等。

3、由于碘海醇小分子造影剂的对比强度依赖于浓度和剂量，且在体内代谢半衰期短，因此需要高剂量或多次注射才能获得高分辨率的对比强度，但这种高剂量的注射会造成排泄速度快，渗透压高，是诱发造影剂肾病(contrast-induced nephropathy，cin)的主要因素。尤其是老年和慢性肾衰等肾功不全患者(通常由糖尿病、高血压或高脂血症引起)，对ct造影剂的耐受性较差。这类患者在大量注射造影剂后，往往会出现肾功能迅速恶化，进而导致肾功能衰竭，严重危及患者生命。目前，cin是医院获得性急性肾损伤的第三大原因。更具体地说，在接受碘化造影剂的患者中，多达30％患有cin，导致全球每年有近15万例患者。因此，许多纳米材料如聚合物造影剂(yuxun ding et al.polymerization-inducedself-assembly of large-scale iohexol nanoparticles as contrast agents for x-ray computed tomography imaging,polym.chem.,2018,9,2926-2935.)、纳米载体负载小分子造影剂、树状大分子等被开发去试图通过增加体内循环时间来降低造影剂对肾脏的副作用，增加ct造影效果。然而，这些聚合物纳米颗粒造影剂由含碘小分子和其他有机化合物组成，造成在水中溶解度的降低，并且由于在体内难以降解进而会引起其他器官，如肝脏的副作用。

4、纳米配位聚合物(nanoscale coordination polymers，ncps)是一类由金属离子或团簇通过有机连接体连接在一起的杂化材料。如今，ncps在生物医学中有着很好的应用而备受研究者关注。近年来，人们通过将各种构建模块集成到ncps中，使其具备不同的治疗模式，如光热治疗、光动力治疗和放射治疗。另一方面，具有独特理化性质的ncps也被证明具有不同成像模式，包括光学成像、磁共振成像、计算机断层扫描成像，甚至核素成像。值得注意的是，ncps通常还具有ph敏感释放的特点，通常会逐渐降解为小分子和离子，这些小分子和小离子可以迅速排出，而不会长期滞留在动物体内。特别是，有些ncps可以直接使用药物和金属离子配位形成一种“无载体型”纳米药物。它的优点是不需要载体材料，直接用药物构建载体，因此具有较高的载药量和优异的热稳定性，还可增加肝脏积累时间，降低肾脏代谢危害，特别是慢性肾衰患者，被认为是一种很有前途的治疗平台。

技术实现思路

1、发明目的：本发明目的在于提供一种金属配位碘海醇纳米粒子及其制备方法。本发明提供了一种简单、直接的策略制备具有高含碘量的纳米金属配位碘海醇io-nps造影剂。由此制备的io-nps造影剂具有高生物相容性和高溶解度，静脉注射io-nps 24h后，通过器官组织化学分析评估其几乎没有细胞毒性。在相同碘浓度下，其在体内的成像时间要高于碘海醇小分子对比剂，且其在ct扫描后能从体内排出。

2、技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：

3、本发明提供了一种金属配位碘海醇纳米粒子，其由金属盐与碘海醇在有机介质中反应制得；所述金属配位碘海醇纳米粒子的粒径范围为50-100nm。

4、金属离子与碘海醇配位可以增加在体内的循环时间，有利于在体内解离成金属离子和小分子碘海醇代谢出体外。

5、优选地，所述金属盐选自al(no3)3·9h2o、mg(no3)2·6h2o、zn(no3)2·6h2o或ca(no3)2·6h2o。

6、进一步优选地，所述金属盐选自al(no3)3·9h2o。

7、优选地，所述有机介质选自n’n-二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中的一种或两种。

8、进一步优选地，所述有机介质选自n’n-二甲基甲酰胺和乙腈。

9、本发明还提供了一种所述的金属配位碘海醇纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)将金属盐与碘海醇溶于有机介质中，搅拌充分混合，得到混合溶液；

11、(2)将步骤(1)得到混合溶液加热反应，反应完毕，洗涤，干燥，得到所述金属配位碘海醇纳米粒子。

12、优选地，步骤(1)中，所述金属盐与碘海醇的摩尔比为1:1。

13、优选地，步骤(1)中，每0.1mmol碘海醇溶解于3ml乙腈和2ml n’n-二甲基甲酰胺。

14、优选地，步骤(1)中，所述搅拌的温度为20-30℃，搅拌的时间为0.5-1h。

15、进一步地，所述搅拌的温度为25℃，搅拌的时间为0.5h。

16、优选地，步骤(2)中，所述加热反应的温度为110-130℃，加热反应的时间为24-48h。

17、进一步地，所述加热反应的温度为110℃，加热反应的时间为24h。

18、优选地，步骤(2)中，所述洗涤的溶剂为dmf和乙醇。

19、本发明一种具体优选地实施方式是，所述的金属配位碘海醇纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：将al(no3)3·9h2o 0.1mmol和碘海醇0.1mmol溶于2ml的n’n-二甲基甲酰胺(dmf)溶液中，再加入3ml的乙腈，在室温下搅拌0.5h，使其充分混合。将以上混合溶液于110℃反应24h，生成黄色固体。最后将产物分别用dmf和乙醇洗涤5次，去除游离的碘海醇和金属离子，4℃储存备用。

20、本发明通过“一锅法”合成了金属碘海醇纳米颗粒。

21、本发明还提供了所述的金属配位碘海醇纳米粒子作为医用造影剂的用途。

22、为了评估io-nps的安全性，本发明在各种细胞系中验证了其体外细胞毒性。此外，静脉注射io-nps 24h后，通过器官组织化学分析评估其体内毒性。最后，以慢性肾衰竭大鼠为模型进行ct造影，证实其能显著降低造影剂肾病的风险，同时不增加肝脏损害的风险。

23、io-nps在pbs和5％ fbs溶液中通过静电作用吸附磷酸盐或蛋白，可减少其在循环过程中的过早泄漏，有助于在肝脏的累积，减少对肾脏的毒性。io-nps在体外具有良好的生物相容性并且几乎没有细胞毒性。

24、有益效果：

25、(1)本发明金属配位碘海醇纳米粒子在体外具有良好的生物相容性并且几乎没有细胞毒性。

26、(2)本发明通过“一锅法”合成了金属碘海醇纳米颗粒，本发明制备方法简单，无需进行多步反应。

27、(3)本发明制备的金属碘海醇纳米颗粒主要累积在肝脏中，仅有少量积累在肾脏中，能够较大减轻慢性肾衰模型鼠在ct成像以后对肾脏的毒性。因此，本发明金属配位碘海醇纳米粒子能够作为医用造影剂。