替格瑞洛缓释组合物及其应用的制作方法

本发明属于药物领域，具体涉及一种替格瑞洛或其可药用盐的替格瑞洛缓释组合物及其应用。

背景技术：

1、替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(cptp)口服抗血小板药物。化学名为：1s,2s,3r,5s-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3h-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为c23h28f2n6o4s，结构式如下：

2、

3、替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶(cptp)的一员，cptp是一种选择性二磷酸腺苷(adp)受体拮抗剂，作用于p2y12 adp受体，以抑制adp介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板p2y12 adp受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。

4、基于替格瑞洛的“可逆性”，原研替格瑞洛片需每日服药2次，1次1片。目前中国冠心病患病人群至少有1100万人，随着老龄化的加剧还将继续扩大，基于行业常识和认知，老年人的记忆力是随着年龄的增加而减退的，替格瑞洛片服用的长期性、每日服用两次的特性，必然会增加高龄患者漏服的风险，降低治疗效果，故将每日给药2次的替格瑞洛片开发成每日给药1次的缓释制剂，减少服用次数，改善患者服药依从性，更具有临床优势。

5、据报道，原研阿斯利康的替格瑞洛片剂生物利用度约为36％，上市规格为60mg/90mg，其规格高，生物利用度低。根据生物药剂学分类，替格瑞洛属于bcs 4类，低溶解性低渗透性，这个可能是导致替格瑞洛片剂生物利用度低的首要原因之一。相关研究表明替格瑞洛主要在胃肠道上端吸收。由于替格瑞洛的低溶低渗及药物存在明显的吸收窗的问题，因此普通的缓释技术将会导致体内吸收较差，疗效不及普通片。现有技术中，专利cn110876750a公开了一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，其缓释的核心颗粒为替格瑞洛固体分散体，试图提高替格瑞洛的溶出，通过实验重现，专利中涉及的替格瑞洛固体分散体对替格瑞洛的溶出提高水平有限。另外，其缓释组合物试图通过胃滞留技术提高生物利用度，但其胃滞留能力差，大部分未释放替格瑞洛的缓释组合物通过胃排空时，错过胃肠道上端吸收窗，这都是无法显著提高其生物利用度的原因。

6、因此，本领域需要一种生物利用度显著提高的替格瑞洛缓释制剂。

技术实现思路

1、本技术的目的在于提供一种替格瑞洛缓释制剂，其增溶效果、胃滞留效果、生物利用度均得到提高，且可减少服用次数，改善患者服药依从性，降低制剂规格，减少生产成本。本发明的替格瑞洛缓释制剂还具有良好的稳定性。

2、本发明提供了一种替格瑞洛缓释组合物，其包括替格瑞洛固体分散体和缓释材料。

3、根据本技术的一些实施方式，所述替格瑞洛固体分散体包括以下组分：

4、(a)活性成分，所述活性成分包括替格瑞洛和/或其可药用盐；

5、(b)载体，所述载体包括药学上可接受的高分子聚合物；和

6、(c)表面活性剂，所述表面活性剂包括聚氧乙烯系非离子表面活性剂。

7、根据本技术的一些实施方式，替格瑞洛固体分散体中，所述高分子聚合物选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、丙烯酸树脂类、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇中的一种或多种。

8、本技术中，作为载体可以使用的聚维酮的示例包括但不限于聚维酮k12、聚维酮k15、聚维酮k17、聚维酮k25、聚维酮k30、聚维酮k29/32、聚维酮k60、聚维酮k90等，优选聚维酮k29/32和/或聚维酮k12。

9、本技术中，作为载体可以使用的共聚维酮的示例包括但不限于共聚维酮va64、共聚维酮s-630。

10、本技术中，作为载体可以使用的羟丙甲纤维素以粘度分类有e3、e5、e6、e15、e50等。在一个实施例中，羟丙甲纤维素为e5。

11、本技术中，作为载体可以使用的聚乙二醇的示例包括但不限于peg4000、peg6000、peg8000。在一些实施例中，作为载体的聚乙二醇是聚乙二醇4000或6000。

12、根据本技术的一些实施方式，替格瑞洛固体分散体中，所述活性成分与所述载体的质量比为1:(0.25～13)，例如1:0.25、1:0.50、1:0.75、1:1、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等，优选为1:(0.5～10)，最优选为1:(1～8)。

13、根据本技术的一些实施方式，所述表面活性剂选自油酰聚氧乙烯甘油酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种，优选地，所述表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油40和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油60。

14、根据本技术的一些实施方式，替格瑞洛固体分散体中，所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(2～10)，例如6:2、6:3、6:4、6:5、6:6、6:7、6:8、6:9或者6:10。优选所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(2～8)。进一步优选地，所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(2～7.2)。

15、根据本技术的一些实施方式，所述固体分散体还包括抗氧剂。优选地，所述抗氧剂选自丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。在一个优选实施方式中，抗氧剂为丁基羟基苯甲醚。

16、根据本技术的一些实施方式，替格瑞洛固体分散体中，所述活性成分与所述抗氧剂的质量比为15:(0.01～0.4)，例如为1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.17、1:0.2、1:0.25、1:0.3或者1:0.35。优选所述活性成分与所述抗氧剂的质量比为15:(0.01～0.3)，进一步更优选为15:(0.01～0.2)，进一步优选为15:(0.01～0.17)，更进一步更优选为15:(0.01～0.1)。

17、根据本技术的一些实施方式，所述固体分散体还包括填充剂。优选地，所述填充剂包括微晶纤维素和/或二氧化硅中的一种或多种。

18、根据本技术的一些实施方式，替格瑞洛固体分散体中，所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:(0.2～4.8)，例如为1:0.3、1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.8。优选替格瑞洛固体分散体中，所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:(0.3～3.2)，最优选为1:(0.3～2.5)。

19、根据本技术的一些实施方式，所述缓释材料选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、明胶、透明质酸、氢化蓖麻油的一种或多种，优选选自聚氧乙烯。

20、本技术中，作为缓释材料可以使用的羟丙甲纤维素的示例包括但不限于hpmc e3、hpmc e5、hpmc e6、hpmc e15、hpmc e50、hpmc e4m、hpmc e10m、hpmc k100、hpmc k250、hpmck1500、k4m、hpmc k1500或hpmc k200m等，优选hpmc e5、hpmc k4m或hpmc k100m等。

21、根据本技术的一些实施方式，所述替格瑞洛固体分散体与所述缓释材料的质量比为1:

22、(0.15～1.55)，例如1:0.15、1:0.35、1:0.55、1:0.75、1:0.95、1:1.15、1:1.35或者1:1.55。优选所述替格瑞洛固体分散体与所述缓释材料的质量比为1:(0.2～1.43)，更优选为1:(0.57～1.43)。

23、根据本技术的一些实施方式，所述缓释材料的重量为所述缓释组合物总重量的14％-50％，优选22％～38％，更优选为23％～38％。

24、根据本技术的一些实施方式，所述缓释组合物还包括崩解剂。优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、二氧化硅的一种或多种，优选选自交联聚维酮。

25、根据本技术的一些实施方式，所述替格瑞洛固体分散体与所述崩解剂的质量比为1:

26、(0.15～1.24)，例如为1:0.15、1:0.35、1:0.55、1:0.75、1:0.95、1:1.15或者1:1.24。优选所述替格瑞洛固体分散体与所述崩解剂的质量比为1:(0.31～1.07)，进一步优选1:(0.31～1.00)。

27、根据本技术的一些实施方式，所述崩解剂的重量为所述缓释组合物总重量的14％～45％，例如为14％～43％，更优选25％～38％，进一步优选26％～38％。

28、根据本技术的一些实施方式，所述缓释材料与所述崩解剂的重量比为1:(0.3～2.0)，例如为1:0.3、1:0.4、1:0.6、1:0.8、1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或者1:2.0。优选所述缓释材料与所述崩解剂的重量比为1:(0.3～1.9)，进一步优选为1:(0.3～1.4)。

29、根据本技术的一些实施方式，所述缓释组合物还包括生物粘附剂、润滑剂和包衣材料中的一种或多种。

30、根据本技术的一些实施方式，所述生物粘附剂选自羧甲基纤维素钠、明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维系、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇中的一种或多种。

31、根据本技术的一些实施方式，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的一种或多种。

32、根据本技术的一些实施方式，所述生物粘附剂的重量为所述缓释组合物总重量的0.15％-15％。

33、根据本技术的一些实施方式，所述生物粘附剂的重量为所述缓释组合物总重量的0.15％-10％。

34、根据本技术的一些实施方式，所述生物粘附剂的重量为所述缓释组合物总重量的0.15％-5.0％，更优选0.35％-2.5％，进一步优选0.35％-1.17％。

35、根据本技术的一些实施方式，所述润滑剂的重量为所述缓释组合物总重量的0.21％-5％，更优选0.21％-2.5％，进一步优选0.21％-2.0％。

36、经过大量实验研究，本技术的发明人意外的发现，通过增溶技术加入一种或两种特殊的表面活性剂，可显著提高替格瑞洛的溶出度，可达到2.4倍及以上，增溶效果明显提高，可显著提高其生物利用度。另外，通过胃滞留技术制备体外片剂漂浮时间明显增长，其胃滞留优势可实现一边缓慢释放一边在胃肠道上端吸收，可降低释放后的替格瑞洛错过吸收程度高的胃肠道上端吸收窗的风险，提高其生物利用度，且具有明显的缓释效果。

37、本发明还提供了一种替格瑞洛控释组合物，包括以下组分：

38、(1)缓释组分，所述缓释组分包含第一方面所述的缓释组合物，和

39、(2)速释组分，所述速释组分包含替格瑞洛固体分散体。

40、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分还包含选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。

41、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分由替格瑞洛固体分散体组成。

42、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的替格瑞洛固体分散体与所述缓释组分中的替格瑞洛固体分散体的重量比为1:(0.25～20)。

43、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的替格瑞洛固体分散体与所述缓释组分中的替格瑞洛固体分散体的重量比为1:(0.25～15)。

44、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的替格瑞洛固体分散体与所述缓释组分中的替格瑞洛固体分散体的重量比为1:(0.25～10)，例如为1:0.25、1:0.33、1:0.5、1:2、1:4、1:6、1:8、1:9或1:10。优选所述速释组分中的替格瑞洛固体分散体与所述缓释组分中的替格瑞洛固体分散体的重量比为1:(0.33～8)或1:(1～10)，进一步优选为1:(1～6)或1:(2～10)。

45、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的替格瑞洛固体分散体与所述缓释组分中替格瑞洛固体分散体的定义相同。

46、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉和麦芽糊精中的一种或多种。

47、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

48、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的润滑剂选自硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙和滑石粉中的一种或多种。

49、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的填充剂的重量与所述速释组分总重量的比值为0.1～0.7，例如0.1、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65或0.7，优选为0.2～0.6，进一步优选为0.3～0.5。

50、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的崩解剂的重量与所述速释组分总重量的比值为0.05～0.5，例如0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45或0.50，优选为0.05～0.4，进一步优选为0.05～0.3。

51、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分中的润滑剂的重量与所述速释组分总重量的比值为0.001～0.05，例如0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.0065、0.007、0.008、0.009、0.01、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.018、0.020、0.022、0.025、0.030、0.032、0.035、0.038、0.040、0.042、0.045或者0.05，优选为0.001～0.04，进一步优选为0.001～0.03。

52、根据本技术的一些实施方式，所述控释组合物还包括包衣材料。优选地，所述包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、胃溶型薄膜包衣粉中的一种或多种，优选胃溶型薄膜包衣粉。

53、根据本技术的一些实施方式，所述替格瑞洛固体分散体的制备方法选自真空干燥、喷雾干燥、热熔挤出、湿法制粒、流化床制粒，优选流化床制粒。

54、根据本技术的一些实施方式，所述缓释组分的制备方法选自湿法制粒压片、干法制粒压片或者粉末直接压片，优选粉末直接压片。

55、根据本技术的一些实施方式，所述速释组分的制备方法选自双层片压片、包芯片、微丸包衣、薄膜包衣、流化床包衣，优选双层片压片。

56、本发明还提供了一种药物制剂，包括第一方面所述的缓释组合物或第二方面所述的控释组合物，以及药学上可接受的辅料。

57、在一些实施方式中，所述药物制剂为微丸、微囊、双层片或包芯片。

58、本发明提供了一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，在制备替格瑞洛固体分散体基础上，再制备成缓释制剂，本发明缓释片增溶效果好，胃滞留时间长，可实现一边缓慢释放一边在胃肠道上端吸收，可降低释放后的替格瑞洛错过吸收程度高的胃肠道上端吸收窗的风险，提高其生物利用度，减少服用次数，改善患者服药依从性，降低制剂规格，减少生产成本。