小分子化合物G125-0182在制备抗SARS-CoV-2感染药物中的新用途

本发明属于生物医学，具体地，涉及小分子化合物g125-0182在制备抗sars-cov-2感染药物中的新用途。

背景技术：

1、新型冠状病毒sars-cov-2在人类免疫压力及自然界各类因素影响下，该病毒仍处于不断进化过程中，由该病毒的某个突变体导致的散发或局部暴发仍是可预见的事件。冠状病毒的感染步骤包括吸附入侵、基因合成、成熟病毒的包装和释放这四个过程，其中病毒吸附入侵的关键步骤是病毒受体的特异性。在冠状病毒感染宿主细胞的过程中，s蛋白特异性识别细胞表面受体并形成复合物，是决定病毒入侵的关键性因素。

2、根据报道，新型冠状病毒sars-cov-2引起的covid-19病死率约3.06%，基本传染数ro达到3.77。covid-19对人类的生存与健康带来了严重的威胁，也给社会经济的发展带来了严重的影响。截至目前，尚没有针对新型冠状病毒sars-cov-2感染疾病的特效药物，临床主要通过对症支持治疗为主。因此，目前本领域仍需要开发针对新型冠状病毒sars-cov-2感染预防及治疗的新型药物。

技术实现思路

1、为了克服目前本领域存在的技术问题，本发明的目的在于为本领域提供小分子化合物g125-0182在制备抗sars-cov-2感染药物中的新用途。

2、本发明采用如下技术方案实现上述发明目的：

3、在一方面，本发明提供了小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐在制备抗sars-cov-2感染药物中的用途。

4、进一步，所述小分子化合物g125-0182的结构式如式(ⅰ)所示：

5、

6、式(ⅰ)。

7、进一步，所述抗sars-cov-2感染包括治疗和/或预防sars-cov-2感染。

8、进一步，所述药物的剂型为口服给药剂型、胃肠外给药剂型和/或局部给药剂型。

9、进一步，所述药物的剂型为溶液剂、颗粒剂、片剂、缓释剂、混悬剂、泡腾剂、乳剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、滴剂和/或咀嚼剂。

10、进一步，所述药物的施用方式为皮下、静脉内、口服、肌内、动脉内、鼻内、鞘内、粘膜、肺内和/或直肠。

11、应当理解，本发明涵盖了本文所述小分子化合物g125-0182及其药学上可接受的盐的所有对映体、非对映体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、水合物或溶剂合物。此外，此类对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的保护范围内。

12、在本发明中，所述小分子化合物g125-0182的结构式如式(ⅰ)所示（如前所述的式(ⅰ)），其对应的smiles为n(c(sc1c(=o)ncccn(cc2)ccc2n(cc2)ccc2)=cc=1)(c=c1)c(=c1c1)c=cc=1。目前，尚未见如前所述的小分子化合物g125-0182与抗sars-cov-2感染相关的研究或报道。

13、在本发明中，所述小分子化合物g125-0182的药学上可接受的盐是指本发明所述小分子化合物g125-0182的那些羧酸盐、氨基酸加成盐等，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括（可能的话）本发明所述化合物（所述小分子化合物g125-0182）的两性离子形式。

14、示例性地，本发明所述小分子化合物g125-0182的药学上可接受的盐的包括但不限于：衍生自适当碱诸如碱金属或碱土金属（例如，na+、li+、k+、ca2+和mg2+）、铵的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括但不限于：(a) 与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等）形成的酸加成盐；(b) 与有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸酯、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、邻苯甲酸、扁桃体酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等形成的盐；和(c) 由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子的组合。

15、在另一方面，本发明提供了一种抗sars-cov-2感染的药物组合物。

16、进一步，所述药物组合物包含本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐。

17、在一些实施方案中，所述药物组合物除包含本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐之外，还可包含可用于治疗和/或预防、或辅助治疗和/或辅助预防sars-cov-2感染的其他药物。

18、示例性地，所述可用于治疗和/或预防、或辅助治疗和/或辅助预防sars-cov-2感染的其他药物包括但不限于：血管紧张素转换酶2抑制剂、血管紧张素转换酶2调节剂、血管紧张素转换酶2刺激剂、血管紧张素ii at-2受体激动剂、血管紧张素ii at-2受体拮抗剂、血管紧张素ii受体调节剂、冠状病毒核蛋白调节剂、冠状病毒小包膜蛋白调节剂、冠状病毒刺突糖蛋白抑制剂、冠状病毒刺突糖蛋白调节剂、sars-cov-2包膜小膜蛋白抑制剂、sars-cov-2包膜小膜蛋白调节剂、sars-cov-2mpro抑制剂、sars-cov-2非结构蛋白8调节剂、sars-cov-2核蛋白抑制剂、sars-cov-2核蛋白调节剂、sars-cov-2蛋白3a抑制剂、sars-cov-2复制酶多蛋白1a抑制剂、sars-cov-2复制酶多蛋白1a调节剂、sars-cov-2复制酶多蛋白1ab抑制剂、sars-cov-2复制酶多蛋白1ab调节剂、sars-cov-2刺突糖蛋白抑制剂、sars-cov-2刺突糖蛋白调节剂、sars-cov-2结构糖蛋白调节剂、木瓜蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酶调节剂、rna聚合酶抑制剂、rna聚合酶调节剂、rna依赖性rna聚合酶（rdrp）抑制剂、sars冠状病毒3c蛋白酶样抑制剂、sars-cov-2nsp14甲基转移酶抑制剂、3clpro/mpro抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、跨膜丝氨酸蛋白酶2抑制剂、跨膜丝氨酸蛋白酶2调节剂、病毒包膜蛋白抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒蛋白酶调节剂、病毒蛋白靶调节剂、病毒核糖核酸酶抑制剂和/或病毒结构蛋白调节剂。

19、在另一方面，本发明提供了一种抗sars-cov-2感染的药物制剂。

20、进一步，所述药物制剂包含本发明如前所述的药物组合物。

21、进一步，所述药物制剂的剂型为溶液剂、颗粒剂、片剂、缓释剂、混悬剂、泡腾剂、乳剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、滴剂和/或咀嚼剂。

22、在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐可与常规载体和赋形剂一起配制。例如，片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过非口服施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂可任选地包含本领域熟知的赋形剂。药学上可接受的赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如edta、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在一些实施方案中，制剂包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。制剂的ph范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方案中，制剂的ph范围为约2至约5，但通常为约3至4。

23、在一些实施方案中，虽然本发明公开的如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐（活性成分）可以单独施用，但是优选将其作为药物制剂提供。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如前所述的活性成分，连同一种或多种其可接受的载体和任选的其他治疗成分。载体必须是可接受的，即与制剂的其他成分相容并且对其受试者在生理上无害。

24、在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂的施用途径包括但不限于：皮下、肌内、静脉内、口服或吸入施用。

25、在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂可以在任何时间施用给可能接触病毒或已经患有病毒感染的人。在本发明中，所述病毒尤指sars-cov-2及其相关变异株。

26、在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂可以预防性地施用于与患有病毒感染的人接触或处于与患有病毒感染的人接触的风险中的人，例如医疗保健提供者。在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂的施用可以是向对病毒感染测试为阳性但尚未显示病毒感染症状的人施用。在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂可以在病毒感染的症状开始时施用于人。在本发明中，所述病毒尤指sars-cov-2及其相关变异株。

27、在一些实施方案中，适用于口服施用的本发明的制剂可作为离散单位诸如各自包含预先确定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂提供；作为粉末或颗粒存在；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在。活性成分也可作为丸剂、冲剂或糊剂施用。

28、在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式（诸如粉末状或颗粒状）的活性成分来制备，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分从中的缓慢或受控的释放。

29、在一些实施方案中，本发明所述的药物制剂包含如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，还可包含任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可为适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

30、在另一方面，本发明提供了一种体外非治疗目的地抑制sars-cov-2感染的方法。

31、进一步，所述方法包括：采用本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐处理有需要的体系。

32、在另一方面，本发明提供了如下任一方面应用：

33、（1）本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐在制备用于抗sars-cov-2感染的药物组合物中的应用；

34、（2）本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐在制备用于抗sars-cov-2感染的药物制剂中的应用；

35、（3）本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐在体外非治疗目的地抑制sars-cov-2感染中的应用。

36、在另一方面，本发明还提供了一种治疗和/或预防sars-cov-2感染的方法，所述方法包括：给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂。

37、在一些实施方案中，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂的具体施用剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数（mg/kg）。介于约0.1 mg/kg和150 mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1 mg/kg和100 mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5 mg/kg和60 mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时（诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人类受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时）是特别有用的。

38、具体地，本发明如前所述的小分子化合物g125-0182或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂的具体施用剂量和给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。

39、在本发明中，所述治疗意指逆转、减轻或抑制该术语所适用的病症或病状或此类病症或病状的一个或多个症状的进展。

40、在本发明中，所述预防意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，本发明所公开的小分子化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂可施用于处于患有疾病或病症的风险的受试者（包括人）。

41、具体地，预防涵盖在个体暴露于病毒之前或之后但在病毒（在本发明中，尤指sars-cov-2及其相关变异株）感染症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本发明公开的实施方案的所述小分子化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂。该术语还指预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语包括暴露前预防（prep）以及暴露后预防（pep）和事件驱动或按需预防。

42、在本发明中，所述受试者包括一种或多种动物，包括例如，牛、马、绵羊、灵长类动物、禽类和啮齿类动物物种。所述受试者可以是哺乳动物、鸟、鱼、爬行动物或两栖动物。所述哺乳动物包括人或非人哺乳动物。在另一些实施方案中，所述对象可以是小鼠、大鼠、仓鼠、白鼬、沙鼠、兔、猴子、黑猩猩、马、矮种马、驴、绵羊、猪、鸡、山羊、猫或狗。在优选的实施方案中，所述受试者为人。

43、相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果如下：

44、本发明通过大量实验筛选和验证发现所述小分子化合物g125-0182能够在不影响细胞活力的情况下，显著抑制sars-cov-2的感染，基于此，本发明首次提出了所述小分子化合物g125-0182作为抗sars-cov-2感染药物的全新用途，可将所述小分子化合物g125-0182作为有效成分用以制备治疗和/或预防sars-cov-2感染的药物，本发明为sars-cov-2感染的治疗和/或预防提供了全新的策略和方案。