海藻酸基面部填充剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药和医学美容材料，具体涉及海藻酸基面部填充剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、随着生物材料科学及临床医学技术的发展，整形美容行业从手术美容转向了微创非手术美容，推动了微创注射美容类产品的快速发展，提供了一些创伤小、恢复快的美容手段。

2、目前，常规的组织填充产品包括透明质酸、胶原蛋白、羟基磷灰石、聚乳酸以及自体脂肪颗粒等，这些产品都具有较好的填充效果和一定的生物相容性。常规的透明质酸及胶原蛋白的降解周期较短，这一问题可以通过交联或添加降解时间较长的高分子材料加以解决，但交联的程度较难确定，若交联程度较小，则达不到延长交联时间的效果；若交联程度较大，则会增加使用时的阻力，亲水性也较差，可能还会引起炎症反应，导致硬结或肉芽肿等，此外还存在交联剂残留的安全性风险。高分子材料的亲水性较差，细胞亲和力较弱，同样存在引起炎症的风险。现在透明质酸钠填充剂在动态表情区（如苹果肌、法令纹）易受肌肉挤压，出现填充物移位或扩散，导致“馒化”外观，易移位，稳定性差，持续时间短。

3、现有技术无法满足及时填充并持续刺激胶原蛋白再生补充缺损部位无回落。因此，开发提供一种可以用于医学美容的填充材料，具有梯度降解、持续刺激胶原蛋白再生、与组织相容性较好的特点，已成为亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种海藻酸基面部填充剂及其制备方法和应用，以解决上述技术问题中的至少一个。

2、根据本发明的第一个方面，提供了一种海藻酸基面部填充剂，以质量百分比计，海藻酸基面部填充剂包括13%~26%海藻酸基材料，40%~43%聚乳酸微球和34%~44%冻干保护剂；其中，海藻酸基材料包括海藻酸钠与氧化海藻酸钠，海藻酸钠、氧化海藻酸钠的g/m比值均为3:1~1:1，氧化海藻酸钠与海藻酸钠的质量比为2:1~1:2；

3、氧化海藻酸钠通过如下方法制备得到：将海藻酸钠分散于无水乙醇中配制成海藻酸钠悬浊液，然后向海藻酸钠悬浊液加入高碘酸钠溶液，在避光条件下反应18~32 h，加入乙二醇终止反应，得到反应混合物，将反应混合物纯化、冷冻干燥，即得。

4、本发明的海藻酸基面部填充剂，原料与组织相容性好，海藻酸基材料具有可生物降解刺激特性，与聚乳酸微球双重作用于细胞刺激胶原蛋白产生。除此以外，氧化海藻酸钠是海藻酸钠经过氧化反应得到，其分子中的部分羟基被氧化为醛基，醛基的存在使得分子链上出现了更多的活性位点，这些位点更容易受到外界因素如水分、氧气、酶等的攻击，从而使分子链更容易断裂，导致氧化海藻酸钠比海藻酸钠更易降解，因此二者共同作为面部填充剂载体材料由于降解速率不同可以实现在填充部位梯度降解。

5、而且，由高g含量的海藻酸基材料可以与聚乳酸微球双重作用于巨噬细胞促成纤维细胞产生胶原蛋白从而促进损伤组织的修复，并可以在机体内随着代谢而生物降解为无毒无害的小分子。

6、在一些实施方式中，海藻酸钠与无水乙醇的质量体积比可以为1:4~1:6。具体地，每1g海藻酸钠需要加入4~6ml无水乙醇进行分散。

7、在一些实施方式中，高碘酸钠溶液中，高碘酸钠的浓度可以为6~20 wt%，乙二醇与高碘酸钠溶液中高碘酸钠的摩尔比可以为1:1。

8、在一些实施方式中，高碘酸钠与海藻酸钠单体单元的摩尔比可以为20%~100%。例如高碘酸钠与海藻酸钠单体单元的摩尔比可以为20%、40%、60%、80%或100%。

9、在一些实施方式中，反应混合物纯化、冷冻干燥可以包括如下步骤：将反应混合物加入无水乙醇中，析出沉淀，过滤，沉淀干燥后用水透析24~72h，将透析袋内液体冷冻干燥，即可。具体地，使用上述方法纯化反应混合物可除去未反应的高碘酸钠及乙二醇等小分子杂质。

10、在一些实施方式中，反应混合物与无水乙醇的体积比可以为1:4~1:6。

11、在一些实施方式中，沉淀干燥的处理方法可以为，将沉淀在35~45℃的条件下真空干燥。

12、在一些实施方式中，海藻酸钠的分子量可以为8~12 kda。

13、在一些实施方式中，聚乳酸微球可以选自聚左旋乳酸实心光滑微球、聚左旋乳酸多孔微球、聚消旋乳酸实心光滑微球、聚消旋乳酸多孔微球、聚消旋乳酸-聚左旋乳酸实心光滑微球、聚消旋乳酸-聚左旋乳酸多孔微球中的至少一种。

14、在一些实施方式中，聚乳酸微球的粒径在15μm~25μm、25μm~35μm、35μm~50μm三个梯度范围，并且三个粒径梯度范围的微球按质量比为3:2:1~2:1:1。

15、在一些实施方式中，聚乳酸微球包括第一聚乳酸微球、第二聚乳酸微球和第三聚乳酸微球，第一聚乳酸微球的粒径可以为15μm~25μm，第二聚乳酸微球的粒径可以为25μm~35μm，第三聚乳酸微球的粒径可以为35μm~50μm，第一聚乳酸微球、第二聚乳酸微球和第三聚乳酸微球的质量比可以为3:2:1~2:1:1。由此，由于存在大小不一的空间间隙，不同粒径的聚乳酸微球之间能达到更好地填充效果，使得填充支撑性更好；而且，不同粒径的聚乳酸微球降解速率不同，小粒径聚乳酸微球可优先降解，促进胶原蛋白新生，达到梯度降解作用。

16、在一些实施方式中，聚乳酸微球的孔隙率可以为30%~60%。

17、在一些实施方式中，冻干保护剂可以选自甘露醇、海藻糖、聚乙二醇中的至少一种。

18、根据本发明的第二个方面，提供了海藻酸基面部填充剂的制备方法，包括以下步骤：

19、s1、将海藻酸基材料加入注射用水中，搅拌均匀，然后加入冻干保护剂溶解得到流动相；

20、s2、将聚乳酸微球作为悬浮于流动相的微球颗粒加入上述流动相中，经过真空冷冻干燥后包装、灭菌，即得。

21、在一些实施方式中，真空冷冻干燥的程序如下：

22、

23、

24、在一些实施方式中，灭菌的处理方法可以为辐照灭菌或使用环氧乙烷灭菌。

25、根据本发明的第三个方面，提供了上述海藻酸基面部填充剂在制备医疗美容产品或化妆品方面的应用，特别是作为组织损伤修复产品、刺激胶原再生产品、面部填充产品方面的应用。

26、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

27、(1)本发明的海藻酸基面部填充剂采用具有可生物降解特性的海藻酸基材料作为面部填充剂载体原料，能随着代谢而生物缓慢降解为无毒无害的小分子，并且可以与聚乳酸微球一样起到刺激胶原产生的作用，达到双重并梯度刺激胶原再生的目的；

28、(2)本发明的海藻酸基面部填充剂中，海藻酸基材料由氧化海藻酸钠和海藻酸钠组成，氧化海藻酸钠比海藻酸钠更易降解，两者结合作为面部填充载体材料，不但起到支撑作用而且还能梯度降解；

29、(3)本发明的海藻酸基面部填充剂中，通过高碘酸钠氧化得到的多醛基氧化海藻酸钠的醛基能够与组织表面的氨基产生席夫碱反应，产生化学黏合的效果，在注射填充的部位不易产生移位，可以更好地锚定目标部位；

30、(4)本发明的海藻酸基面部填充剂具有优异的组织损伤修复性能、刺激胶原蛋白再生性能、及时填充性能以及梯度降解性能。