含有药物的中空颗粒的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有药物的中空颗粒，具体地，涉及在壁（壳）部分中含有药物作为主 要组分的中空颗粒。
【背景技术】
[0002] 在固体药物制剂中，一般而言，将药物单独造粒，或将药物和其它制剂化的组分混 合并造粒以生产含有药物的颗粒，然后将其与其它组分混合，与其它微粒混合，或与其它组 分一起添加，进一步造粒等，并将混合物制片以产生片剂，或制剂化以产生微粒，或包装在 胶囊中以产生胶囊剂。
[0003] 此外，为了以期望的时间在期望部位实现药物吸收、由此提供期望的效力，必须或 者给上述含有药物的颗粒本身赋予期望的功能诸如肠可溶性、胃可溶性等，或者进一步施 加能够赋予期望的功能的处理。
[0004] 通过给含有药物的颗粒赋予功能，可以施加更有效的治疗。为了提供作为固体药 物制剂最普遍的片剂，含有药物的颗粒需要具有足以防止在压制步骤中破裂从而导致功能 受损的强度。但是，在被赋予功能（诸如水溶性、胃可溶性、肠可溶性等）的含有药物的颗 粒中，不容易同时地解决增强颗粒强度、同时在期望部位维持适当溶出。
[0005] 在口腔崩解片剂的情况下，进一步需要这样的含有药物的颗粒：其具有受控的粒 度以防止在口腔中的砂样感觉。在胶囊剂的情况下，需要允许包封给定量的含有药物的颗 粒的流动性。
[0006] -般而言，此外，还已知生产含有药物的颗粒的方法，其包括用药物涂布芯颗粒。 为了减小制剂的大小，需要具有高药物含量的颗粒。但是，通过用药物涂布芯颗粒来生产含 有药物的颗粒的方法伴有问题，诸如药物涂布所需的长时间、得到的颗粒的大尺寸、不能达 到足够高的药物含量等。
[0007] 为了赋予期望的功能，例如使用常规流化床造粒机（包括旋转式流化床造粒机、 Wurster-型流化床造粒机等）、配备碾磨机构的混合式流化床造粒机等，并且可以提及：包 括用具有例如肠可溶性、胃可溶性等的功能性添加剂涂布单独的药物或药物和其它添加剂 的混合物的方法，以及包括用功能性添加剂涂布预先生产的含有药物的颗粒的方法。但是， 通过该方法涂布的含有药物的颗粒具有以下问题：它们通常具有低强度且是易碎的，由于 它们的多芯形状而在表面上具有许多凹陷和凸起，和具有低流动性。
[0008] 另外，可以提及这样的方法：包括通过搅拌式造粒机将单独的药物或药物和其它 添加剂的混合物与大量功能性添加剂（诸如功能性聚合物等）混合，加入粘合剂溶液，和将 混合物造粒。但是，通过该方法，具有期望的功能的含有药物的颗粒通常需要使用更大量的 功能性添加剂，不可制备具有高药物含量的颗粒，并且得到的各个颗粒不是均匀的。由于搅 拌造粒通常是利用压力造粒的机制，可以得到具有高密度的含有药物的颗粒。由于密度过 高，此后当将颗粒与其它添加剂混合并制片时，混合均匀度方面会发生问题。所述方法还具 有以下问题：通常难以控制含有药物的颗粒的粒度。另外，所述方法具有以下其它问题：当 在该方法中使用水溶性聚合物作为功能性添加剂时，含有药物的颗粒缓慢地崩解，并且会 延迟药物的溶出。
[0009] 作为其它方法，可以提及这样的方法：包括用药物或含有药物的组合物涂布芯颗 粒以产生含有药物的颗粒，并进一步用功能性添加剂涂布它们。但是，在该方法中，所述进 一步涂布步骤会延长操作时间并增加成本。另外，所述方法具有以下问题：由于将药物层和 功能性添加剂层层合在芯颗粒上，含有药物的颗粒的粒度变大。
[0010] 目的在于为此后的释放控制进行涂布的专利文献1公开了一种制备球形细颗粒 的方法，所述球形细颗粒具有不超过200ym的平均粒度，所述方法包括：将粘合剂溶液加 入到具有保留溶剂的性能的填充剂粉末和药物粉末的混合物中，和通过高速滚动将混合物 造粒。据称，为了实现根据该方法的释放控制功能，此后需要进行涂布等。
[0011] 专利文献2公开了一种生产单芯颗粒的方法。具体地，它描述了一种生产中空球 形颗粒的方法，所述方法包括：在流化床造粒机中，在不小于冰融化温度的温度，将造粒物 质（其通过将含有作为活性成分的药物和/或粘合剂的水溶液逐滴加入到液氮中而得到） 与填充剂和/或粉末（其任选地含有药物）混合，或在融化的同时将它们流化造粒，以允许 共存的粉末与其附着。但是，专利文献中与制造设备有关的描述为："可以使用这样的设备： 其在造粒过程中没有巨大冲击，且能够均匀地混合粉末和冷冻的造粒物质。所述巨大冲击 在这里是指不会破坏微粒的冲击"。由此可见，由于所述的方法需要不会破坏微粒的制造设 备，微粒的强度是有问题的。此外，在所述的方法中，通过逐滴加入到液氮中来生产造粒物 质，且粉末与其附着。因此，所述尺寸取决于造粒的冰物质的尺寸，并生产具有0.5mm- 10 mm的尺寸的颗粒，这大于一般应用中的颗粒的尺寸。此外，据称，仅水溶性聚合物可以用于 根据该方法的造粒，且因此，仅在此后执行涂布等时，才可以赋予释放控制的功能。
[0012] 专利文献3公开了一种含有药物的颗粒，其包含组分诸如药物、水溶性聚合物、和 糖或糖醇，所述颗粒通过将每种组分造粒和散粒来得到。具体地，它公开了如下得到的颗 粒：将药物、D-甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮装载到高剪切造粒机、垂直造粒机中，并在喷雾纯 水的同时将混合物造粒。
[0013] 专利文献4公开了一种构造，其包括芯和涂布所述芯的薄膜层，且所述芯至少含 有带有令人不舒服的味道的药物和水溶胀物质。具体地，它公开了如下得到的芯（颗粒）： 将药物、低取代的羟丙基纤维素、乳糖水合物和羟丙基纤维素装载到高剪切造粒机、垂直造 粒机中，并在逐滴加入95%乙醇溶液的同时将混合物造粒。
[0014] 非专利文献1描述了，为了选择适合用于制备口腔快速崩解片剂的崩解剂的目 的，制备用于片剂成型的微粒的方法，所述方法包括：在搅拌下将对乙酰氨基酚、甘露醇和 崩解剂混合，并在加入羟丙基纤维素水溶液的同时搅拌所述混合物造粒。具体地，它公开了 如下得到的微粒（颗粒）：将药物、D-甘露醇和低取代的羟丙基纤维素装载到高剪切造粒机 中，逐滴加入通过将羟丙基纤维素溶解在纯水中而得到的造粒液体，和将混合物造粒。
[0015] 但是，使用在专利文献3、4和非专利文献1中具体地描述的起始原料和方法生产 的所有颗粒都不是如在下述对比实施例中所示的中空颗粒。
[0016] 如上所述，不容易对含有药物的颗粒同时令人满意地赋予强度和功能性。另外，未 知方便地生产这样的颗粒：其具有期望的粒度和良好流动性，能够增加药物含量，在颗粒均 一性、和与其它组分的混合均匀度方面优异。
[0017] [专利文献] 专利文献 1:JP-A-2000-128774 专利文献 2:JP-A-2000-72660 专利文献 3:W02011/019043 专利文献 4:JP-A-H03-130214 [非专利文献] 非专利文献 1:ReportsoftheMiePrefectureIndustrialResearchInstitute, 2010，第 34 卷，第 30-37 页。
【发明内容】
[0018] 本发明要解决的问题 已经期望用于方便地得到含有药物的颗粒的技术，所述颗粒具有可耐受压制、涂布等 的足够强度，且被赋予能够在期望部位控制溶出等的期望的功能性。另外，已经期望用于方 便地生产颗粒的技术，所述颗粒具有期望的粒度和良好流动性，能够增加药物含量，具有优 良的颗粒均一性，且表现出与其它组分的良好混合均匀度。
[0019] 解决问题的方式 本发明的发明人已经进行了深入研究并发现，通过非常方便的方法，可以有效地生产 含有药物的颗粒，所述颗粒具有足够的颗粒强度且能够发挥聚合物功能诸如颗粒本身的良 好崩解性能、在期望部位的溶出控制等，所述方法包括：将药物粉末和聚合物（特别是具有 期望的功能性的聚合物）混合，并在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时将所述混合物搅拌 造粒，这导致本发明的完成。他们已经发现，所述颗粒具有中空结构。此外，根据本发明，他 们已经发现，可以自由地控制含有药物的颗粒的粒度和粒度分布宽度，并且可以方便地生 产根据该目的的颗粒。此外，根据本发明，他们已经发现，可以生产这样的颗粒：其具有良好 流动性，能够增加药物含量，具有优良的颗粒均一性，且表现出与其它组分的良好的混合 均匀度。
[0020] 因此，本发明涉及以下。
[0021] [1] 一种中空颗粒，其中所述颗粒由壳和空腔组成（theparticleiscomposed ofashellandahollow),且所述壳包含药物和聚合物，且所述空腔相对于整个颗粒的体 积比为1%至50%(在本说明书中也被称作"本发明的含有药物的颗粒"）。
[0022] [2] -种中空颗粒，其具有这样的结构：其中空腔被壁包围，所述壁由包含药物和 聚合物的组合物组成，且具有1%至50%的相对于整个颗粒的空腔体积比。
[0023] [3] -种中空颗粒，其具有包含药物和聚合物的中空结构和4%至50%的相对于整 个颗粒的空腔体积比。
[0024] 在本发明中，以下中空颗粒是指同一颗粒：作为"由壳和空腔组成的颗粒，其中所 述壳包含药物和聚合物"的中空颗粒，和作为"中空颗粒，其具有这样的结构：其中空腔被壁 包围，所述壁由包含药物和聚合物的组合物组成"的中空颗粒，和作为"颗粒，其具有包含药 物和聚合物的中空结构"的中空颗粒（或"具有包含药物和聚合物的中空结构的颗粒"）。
[0025] [4]上述[1]或[2]的中空颗粒，其具有不小于15 的壳厚度（或壁厚度）。
[0026] [5]上述[1] - [4]中的任一项的中空颗粒，其中所述空腔（或中空结构）具有不 小于10ym的直径。
[0027] [6]上述[1] - [5]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的5倍。
[0028] [7]上述[1] - [5]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的10倍。
[0029] [8]上述[1] - [5]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的15倍。
[0030] [9]上述[1] - [5]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的25倍。
[0031] [10]上述[1] - [9]中的任一项的中空颗粒，其具有相对于每100重量％的中空 颗粒为0. 1 - 96重量％的药物含量。
[0032] [11]上述[1] - [10]中的任一项的中空颗粒，其具有相对于每100重量％的中空 颗粒为4 - 50重量％的聚合物含量。
[0033] [12]上述[1] - [11]中的任一项的中空颗粒，其中所述聚合物是选自以下的一种 或更多种：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠可溶性聚合物、胃可溶性聚合物和可生物降 解的聚合物。
[0034] [13]上述[12]的中空颗粒，其中所述聚合物包括水溶性聚合物。
[0035] [14]上述[12]的中空颗粒，其中所述聚合物是选自以下的一种或更多种：水不溶 性聚合物、肠可溶性聚合物、胃可溶性聚合物和可生物降解的聚合物。
[0036] [15]上述[12]或[13]的中空颗粒，其中所述水溶性聚合物选自：甲基纤维素、羟 丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯 烧酮、聚乙烯醇、共聚维酮（copolyvidone)、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯 共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、预凝胶 化淀粉、糊精、葡聚糖、支链淀粉、藻酸、明胶、果胶、以及其一种或更多种的混合物。
[0037] [16]上述[12]或[14]的中空颗粒，其中所述水不溶性聚合物选自：乙基纤维素、 乙酰基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分 散体、乙酸乙烯酯树脂、以及其一种或更多种的混合物。
[0038] [17]上述[12]或[14]的中空颗粒，其中所述肠可溶性聚合物选自：醋酸羟丙基 甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸 共聚物LD、干燥的甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁基 酯共聚物、以及其一种或更多种的混合物。
[0039] [18]上述[12]或[14]的中空颗粒，其中所述胃可溶性聚合物选自：聚乙烯基缩 醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、以及其一种或更多种的混合物。
[0040] [19]上述[12]或[14]的中空颗粒，其中所述可生物降解的聚合物选自：聚乳酸、 聚乙醇酸、聚己内酯及其共聚物、骨胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖、以及其一种或更多种的混 合物。
[0041] [20]上述[1] - [19]中的任一项的中空颗粒，其中所述构成壳（或壁）的组合物 进一步包含其它添加剂。
[0042][21]上述[20]的中空颗粒，其中所述其它添加剂选自：填充齐[J、粘合齐[J、甜味剂、 矫味剂、气味掩蔽剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、塑化剂、抗凝血剂和 包衣剂。
[0043] [22]上述[20]的中空颗粒，其中所述其它添加剂选自：填充剂、粘合剂、甜味剂、 矫味剂、气味掩蔽剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂和包衣剂。
[0044] [23]上述[20] - [22]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的其它添 加剂的平均粒度不超过用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/5。
[0045] [24]上述[20] - [22]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的其它添 加剂的平均粒度不超过用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/10。
[0046] [25]上述[20] - [22]中的任一项的中空颗粒，其中所述用作起始原料的其它添 加剂的平均粒度不超过用作起始原料的聚合物的平均粒度