微球制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及丹参酮II A微球制剂的制备方法，属于微球制剂领域。
【背景技术】
[0002] 微球是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形。 微球粒径范围一般为1?500 μπι，可以供注射、口服、滴鼻或皮下埋植给药使用，属于基质 型骨架微粒，微球制剂作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现 长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数 和药物刺激，提高疗效和药物稳定性。例如亮丙瑞林微球缓释时间就长达6个月，改变原来 每日给药的方式，大大减轻了病人的痛苦。这类剂型的开发，对于发展缓控释给药系统，具 有重要的意义。
[0003] 聚乳酸（PLA)及其共聚物是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子聚合物， 主要用作医用手术防粘连膜，注射用微胶囊、微球及埋植剂缓释制剂的辅料，可用作组织工 程细胞培养的多孔支架，孔隙率、孔径和降解速率可调。PLA微球作为缓控释给药系统，可以 控制微粒的大小、延长药物释放时间、降低毒副作用等。其分为左旋和外消旋两类。左旋聚 乳酸（PLLA)也称为左旋聚丙交酯，属于聚酯家族。单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧 基，多个乳酸分子在一起，-OH与别的分子的-COOH脱水缩合，-COOH与别的分子的-OH脱水 缩合形成的聚合物。具有优良的力学强度并且降解时间长一般为3-3. 5年，有好的抗溶剂 性。
[0004] 外消旋聚乳酸与甲氧基聚乙二醇的二嵌段共聚物（mPEG-PDLLA)是由亲水性链段 mPEG和疏水链段TOLLA聚合而成，具有良好的生物降解性和生物相容性，亲水性链段伸展 于水相，疏水性链段伸展于油相。更利于制备0/W的难溶性药物微球。
[0005] 丹参酮 II A(tanshinone II A)是唇形科植物丹参 Salvia miltiorrhiza Bge.的 干燥根及根茎中提取的脂溶性菲醌化合物，具有显著扩张冠脉、减轻缺氧引起的心肌损伤、 扩张血管、改善微循环障碍、降低氧化低密度脂蛋白（OXLDL)的生成、保护OXLDL引起的血 管内皮细胞损伤等作用，对治疗冠心病、心绞痛、心律过速有显著疗效，并在临床广泛应用。 临床用于治疗心血管病的中成药制剂，如片剂、胶囊、冲剂、针剂，但其存在着载药量和包封 率不理想，不溶或微溶于水，生物利用度低，吸收较差的问题，这在一定程度上影响其疗效 的发挥。且其生物半衰期短，需要增加给药次数，以达到相应的血药浓度，病人顺应性差。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于，提供一种丹参酮II ^球制剂的制备方法。本发明不仅大大 提高了载药量和包封率，而且具有溶解性好、稳定性好、安全无毒、缓释性好、持续性好和高 效性好的特点。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种丹参酮II &微球制剂的制 备方法，该方法是将丹参酮II A和高分子聚合物溶于有机溶剂中，随后加到分散介质中，乳 化并挥发有机溶媒，然后抽滤、洗涤、干燥，即得丹参酮II A微球。
[0008] 上述的丹参酮II 4微球制剂的制备方法中，所述的高分子聚合物为PLLA或 mPEG-PDLLA。
[0009] 前述的丹参酮II &微球制剂的制备方法中，其制备方法具体如下；
[0010] (1)0相的制备：将10?40mg丹参酮II 4与50?100mg/mL高分子聚合物溶解于 1?2. 5mL有机溶剂中，涡旋混匀，配成0相，备用；
[0011] (2)W相的制备：将2?3mg/mL表面活性剂聚乙烯醇（PVA)溶于100?500mL去 离子水中，形成W相，备用；
[0012] (3)乳剂的制备：在0_25°C温度下以800?1500rpm的转速匀速搅拌，将上述0相 缓慢加入W相中，制成0/W型乳剂；
[0013] (4)微球的形成：冰浴条件下，以800?1500rpm的转速匀速搅拌，至有机溶剂完 全挥发；
[0014] (5)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，干 燥，干燥的方式为放入干燥器中室温干燥，或真空干燥，或冷冻干燥即得。
[0015] 前述的丹参酮II &微球制剂的制备方法中，其制备方法具体如下；
[0016] (1)0相的制备：将10?40mg丹参酮II 4与50?100mg/mL PLLA溶解于L 5? 2. 5mL有机溶剂中，涡旋混匀，配成0相，备用；
[0017] (2)W相的制备：将2?3mg/mL表面活性剂PVA溶于100?500mL去离子水中，形 成W相，备用；
[0018] (3)乳剂的制备：在0_25°C温度下以800?1500rpm的转速匀速搅拌，将上述0相 缓慢加入W相中，制成0/W型乳剂；
[0019] (4)微球的形成：冰浴条件下，以800?1500rpm rpm的转速勾速搅拌，至有机溶 剂完全挥发；
[0020] (5)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，干 燥，即得。
[0021] 前述的丹参酮II 4微球制剂的制备方法中，其制备方法具体如下；
[0022] (I) 0相的制备：将10?40mg丹参酮II 4与50?100mg/mL mPEG-PDLLA溶解于 1?2mL有机溶剂中，涡旋混匀，配成0相，备用；
[0023] (2)W相的制备：将2?3mg/mL表面活性剂PVA溶于100?500mL去离子水中，形 成W相，备用；
[0024] (3)乳剂的制备：在0_25°C温度下以800?1500rpm的转速匀速搅拌，将上述0相 缓慢加入W相中，制成0/W型乳剂；
[0025] (4)微球的形成：冰浴条件下，以800?1500rpm rpm的转速勾速搅拌，至有机溶 剂完全挥发；
[0026] (5)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，干 燥，即得。
[0027] 前述的丹参酮II 4微球制剂的制备方法中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙 酯、丙酮中的一种或一种以上的组合。
[0028] 前述的丹参酮II 4微球制剂的制备方法中，所述的步骤（3)乳剂的制备中，在4°C 温度下以800?1500rpm的转速匀速搅拌，将上述O相缓慢加入W相中，制成0/W型乳剂。