醋酸阿比特龙的片剂组合物及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙制剂组合物及其制备工 艺。
【背景技术】
[0002] 醋酸阿比特龙是一种口服前体药物，在体内脱乙酰转化成活性成分阿比特龙，能 够抑制前列腺组织中合成雄激素的关键酶CYP17,主要用于治疗晚期前列腺癌或乳腺癌等。 醋酸阿比特龙易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、醇类；但在PH2?12条件下几乎不溶 于水，微溶于〇. IN的盐酸，BCS分类属于iv类(低溶解、低渗透性)。
[0003] 醋酸阿比特龙存在多晶型，中国专利CN200910189173. 1公开了其A、B、C、D晶型 的制备方法及性质，另外在专利CN201110299046. 4和CN201110338041. 8还分别公开了不 同于上述四种晶型的称为E晶型和I晶型的形式。但上述无论那种晶型，都无法满足制剂 所要求的溶解度和溶出度。因此，提高药物溶解度和溶出速度是本药物开发的关键。
[0004] 根据药剂学Noyes-Whitney方程，粉碎减小药物的粒径来增加药物溶出面积是改 善难溶性药物溶出特性的有效方法，即通常所称的微粉化技术。依据物料性质，达到微粉化 的目的可以通过球磨机或气流粉碎予以实现。
[0005] 公布号CN102743393A (-种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及制备工艺）的发明 专利申请提到将醋酸阿比特龙与亲水性辅料如淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、麦芽糖、葡 萄糖等进行共粉碎至粒径约为〇. 1-50 μ m欲提高溶出。如按CN102743393A的方法实施，虽 然对共粉碎物的粒径进行了控制，但难以精确的对原料的粒径进行监控和定义，不利于制 剂的质量控制。共粉碎的缺点还在于显著增加了粉碎工序的处理物料量，从经济角度考虑 也是不值得的，而且粉碎过程中主药和辅料的损失量或是系统残留也可能不同，这将导致 投料偏差，处方组成变化。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种醋酸阿比特龙口服片剂，包括以下重量配比的组 分：
[0007] 醋酸阿比特龙微粉化物 33%-40% 填充剂 40%-55% 崩解剂 3%-7% 粘合剂 2%-6% 表面活性剂 2%-6% 助流剂 0.5%-1.0% 润滑剂 0.5%-1.5%
[0008] 其中，所述醋酸阿比特龙微粉化物的的粒径为5〈D9(l〈60ym和3〈D 5(l〈15ym。
[0009] 具体地，所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素，且乳糖与微晶纤维素的重量配比为 1:1-3:1。一般微粉化处理后的药物的流动性和可压性都较差，为弥补原料的这些物理缺陷 应该优先选择具有良好流动性和可压性的乳糖和微晶纤维素型号。例如，乳糖可选择直压 乳糖、无水乳糖、喷雾干燥乳糖等。本发明中，由于所载药物量较高，填充剂乳糖和微晶纤维 素两者的量受到一定的限制，单位制剂中它们的量可以是基于片重的55%或更少，更特别 是约50%或更少。优选乳糖和微晶纤维素的含量是基于片重的40%至55%。
[0010] 乳糖和微晶纤维素用量配比对制剂性质也有着重要影响，更特别的是制粒部分乳 糖和微晶纤维素的用量配比的影响。这些影响包括但不限于以下方面：颗粒状态(例如细粉 量、易碎程度、硬度)，可压性、脆碎度、制粒时的粘性和润湿剂分散均匀程度、片剂吸潮等。 申请人发现，乳糖的比例应该大于或至少等于微晶纤维素的，例如乳糖与微晶纤维素的比 可以为1:1或2:1或3:1或更大。这是因为，乳糖相对微晶纤维素的比例越高，颗粒硬度也 将提高，制备时的可压性、流动性等也显著提高。相反，如果微晶纤维素的比例相对乳糖更 高，则颗粒易碎不成型。但就本发明而言，乳糖的比例也并非越高越好，事实上乳糖和微晶 纤维素组合之间具有互补的作用，过高的乳糖比例将使制剂的脆碎度提高，耐磨耐碰撞性 能变差，这时适当提高微晶纤维素的含量则可以降低脆碎度。为获得全面的令人满意的结 果，乳糖与微晶纤维素的比例优选1:1至3:1，特别的是1. 5:1至2:1。
[0011] 所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。就本发明而言，醋酸阿比特龙极其疏水，不 容易与亲水辅料，如填充剂(微晶纤维素和乳糖)、粘合剂、崩解剂等润湿粘合，制成的颗粒 松散易碎，不含十二烷基硫酸钠的片崩解迅速。添加的十二烷基硫酸钠在处方中的作用是 使药物容易被润湿，同时将少量药物溶解出来发挥自身粘合剂的作用，使粉末成粒性更好 且颗粒有一定硬度。所以，决定十二烷基硫酸钠在处方中的用量是以颗粒状态，崩解快慢为 主要指标。根据本发明，单位制剂中十二烷基硫酸钠的用量可以为基于片重的6%或更少， 更特别是约4%或更少。优选十二烷基硫酸钠的含量为2%至6%，特别的是3%至5%，最优选 4% 〇
[0012] 本发明中可选择的粘合剂包括但不限于：聚维酮、HPMC、HPC、淀粉或者是混合使 用，优选聚维酮K30或K90。关于粘合剂的使用，可以是干粉加入或配浆加入两种方式，它们 都有各自的优缺点。就本发明而言，干粉加入更优，因为软材的粘性较大，配浆加入的方式 不利于粘合剂的均匀分布，更容易导致局部的颗粒粘合太过。
[0013] 本发明的崩解剂包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀 粉钠或它们的混合物，崩解剂的量可以是基于片重的3%至7%，而且崩解剂分内外加优于单 独的内加或外加。
[0014] 所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠；所述助流剂为微粉硅胶。
[0015] 本发明的另一个目的是提供所述醋酸阿比特龙口服片剂的制备方法，所述制备方 法包括形成内相，然后加入其余外相(外加部分）一起混合，压制。其中，内相包含活性组分 醋酸阿比特龙微粉化物和填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂，外相包括外加的崩解剂、助 流剂和润滑剂。内相的量约为75%?95%，优选至80%?95%，且更优选85%?95% ;内相混 合物需在高速剪切制粒中混合均匀，加入纯化水或一定比例的醇水混合溶液润湿制粒，再 经摇摆制粒机获得更均一的颗粒，然后将湿颗粒进行干燥，例如鼓风干燥或流化床干燥。具 体步骤如下：
[0016] (1)将醋酸阿比特龙粉碎至粒径为5〈D9Q〈60 μ m和3〈D5Q〈15 μ m，获得醋酸阿比特龙 微粉化物；
[0017] 具体地，获得所述粒径的阿比特龙微粉化物的方法是气流粉碎，其所需控制的粉 碎气流压力为〇· 3-0. 6MPa。
[0018] (2)将醋酸阿比特龙微粉化物与配方量的填充剂、表面活性剂、粘合剂和1%-3%的 崩解剂进行混合；
[0019] (3)湿法制粒；