减轻体重的方法
【技术领域】
[0001] 本公开内容一般地设及醋甲挫胺在治疗中的用途。本公开内容特别设及在患有或 易患不期望的高血糖水平设及或参与的疾病及相关病症的患者中减轻体重。本公开内容还 设及用于在治疗中使用的化合物及其药剂和组合物。
【背景技术】
[0002] 本说明书中引用的任何现有出版物（或从其来源的信息）或任何已知内容不是且 不应被认为是认可或承认或任何形式地建议所述现有出版物（或从其来源的信息）或已知 内容形成了本说明书设及之努力领域中的公知常识的一部分。
[0003] 葡萄糖是机体的优选能量来源。血糖源自从饮食吸收的葡萄糖和由肝产生并释放 到血流中的葡萄糖（产生肝葡萄糖）的组合。一旦进入血流中，葡萄糖需要膜岛素的协助 W进入肝细胞、肌细胞和脂肪细胞，从而被储存或利用。膜岛素的另一主要作用是抑制肝葡 萄糖产生。在健康个体中，葡萄糖内稳态主要受膜岛素控制。当血糖水平上升时（例如在 饮食后），膜腺内的特化0 -细胞释放膜岛素，其抑制肝葡萄糖产生并促进机体祀组织的葡 萄糖摄取、细胞内代谢和糖原合成。因此，在健康个体中，血糖浓度一般被严格控制在80至 llOmgML的范围内。然而，当膜腺不产生充足的膜岛素应答，或祀细胞不对产生的膜岛素适 当应答时，该会导致葡萄糖在血流中迅速积累（高血糖）。
[0004] 随着时间的推移，高的血糖水平可导致屯、血管疾病、视网膜损伤、肾衰竭、神经损 伤、勃起功能障碍和坏痘（具有截肢的风险）。此外，在不存在可获得的葡萄糖的情况下，细 胞转向将脂肪作为替代能源。得到的酬体（脂肪水解的产物）可在血流中积累从而导致低 血压和休克、昏迷、甚至死亡。
[0005] 糖尿病是化區性升高的血糖水平（大于约126mg/化或7. Ommol/L)为特征的代谢 疾病，而慢性升高的血糖水平是由膜岛素分泌不足（1型糖尿病）和/或机体组织对膜岛 素作用的不适当应答或敏感性（2型糖尿病）引起的。糖尿病的主要诊断特征之一是个体 失去对葡萄糖内稳态的控制，致使餐后血糖水平在餐后保持升高并且可在长时间内保持较 高。糖尿病可W持续高血糖、多尿、烦渴和/或饮食过量、慢性微血管并发症（例如视网膜 病、肾病和神经病）和大血管并发症（例如高血脂和高血压）为特征，其可导致失明、末期 肾病、截肢和屯、肌梗死。高血糖水平和膜岛素抗性还与可发展成慢性炎症、纤维化和肝硬化 的脂肪性肝病相关。
[0006] =种最常见的糖尿病类型为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。
[0007] 1型糖尿病，也称为膜岛素依赖型糖尿病（insulin (kpendent di油etes melli化s，IDDM)或青少年发作型糖尿病，占所有糖尿病病例的10%至15%。1型糖尿病最 常在儿童和青少年中被诊断出，但是其也可发生在年轻成人中。1型糖尿病W导致膜岛素分 泌功能丧失的0-细胞破坏为特征。大多数病例与0-细胞的自身免疫破坏相关。通过注 射膜岛素进行治疗，并且必须要无限期地持续下去。
[000引 2型糖尿病，也称为非膜岛素依赖型糖尿病（non-insulin (kpendent di油etes mellitus，NI孤M)或迟发型糖尿病，膜岛素水平初始正常，但是机体祀细胞丧失其对膜岛素 的应答。该也称为膜岛素抗性或膜岛素不敏感性。为了补偿该种抗性，膜腺分泌过量的膜 岛素。随着时间的推移，膜腺产生足够膜岛素的能力变弱，从而导致慢性高血糖。2型糖尿 病的初始症状一般比1型糖尿病温和，并且该疾病在很多年内不能被确诊，直至观察到更 严重的症状。生活方式（吸烟、饮食不良和不运动）被认为是2型糖尿病发生的主要决定 因素，但是遗传倾向提高了发生该疾病的风险。
[0009] 所有妊娠者的约2%至5%发生妊娠糖尿病。妊娠糖尿病是暂时的，但是如果不经 治疗的话其可导致胎儿并发症。大多数患者在分娩后完全恢复。但是，一部分发生妊娠糖 尿病的女性继续发展成2型糖尿病。
[0010] 糖尿病的另一些不常见病因包括0-细胞的遗传缺陷、遗传上相关的膜岛素抗 性、膜腺疾病、激素缺乏、营养不良W及化学或药物影响。
[0011] 糖耐量减低和空腹血糖异常是与2型糖尿病紧密相关的前驱型2型糖尿病状态， 并且发生在血糖水平高于正常但是又不足够高W归类为糖尿病（约100至125mgAlL点6 至6. 9mmol/L)时。与2型糖尿病一样，机体产生膜岛素，但是其量不足够，或者祀组织不对 所产生的膜岛素应答。
[0012] 糖耐量减低、空腹血糖异常和膜岛素抗性是综合征X(Syn化ome幻（也称为膜岛素 抗性综合征（Insulin Resistance Syn化ome，IR巧或代谢综合征）的组成部分，其是屯、脏 疾病的风险因素集群（cluster of risk factors),所述风险因素集群还包括肥胖、动脉粥 样硬化、高甘油S醋血症、低皿L胆固醇、高膜岛素血症、高血糖W及高血压。因此，显而易 见的是膜岛素抗性或不敏感性在糖尿病及其他高血糖相关的病症中发挥重要作用。
[0013] 在过去二十年内，2型糖尿病的发病率增加了一倍多，并且继续W惊人的速率增 长。世界卫生组织（胖01'1(1化311：11化肖3]11231：；[0]1，胖战)）估计，在世界范围内，有3.46亿 人患有2型糖尿病（约是世界人口的4. 9 % )，其中至少50%的糖尿病人群未意识到他 们的病症（World Health Organization. Diabetes. Fact sheet N ° 312August 2011， (www.who.int))。估计每年会有另外的7百万人成为糖尿病患者。在世界范围内，糖尿 病发病率的升高在儿童中特别受关注；30年前，1%至2%的儿童被诊断患有2型糖尿病， 但是现在其占已报道的儿科糖尿病病例的高达80 %。目前，印度具有最高的糖尿病人数， 随后是中国、美国、俄罗斯和德国。约170万澳大利亚人（人口的7.5% )患有2型糖尿 病，并且每天有275个澳大利亚成人成为糖尿病患者。另有200万澳大利亚人患有前驱 糖尿病，并且具有发生2型糖尿病的风险值i油etes Australia-Vic(www. di油etesvic. o rg. au/health-professionals/di油etes-facts))。在美国，估计有 2580 万人（人口的 8. 3%)患有糖尿病，并且另有7900万人为前驱糖尿病患者扣.S. D巧artment Of化alth and Human Services，Centers for Disease Control and Prevention(2011). National diabetes fact sheet mational estimates and general information On diabetes and prediabetes in the United States (www. cdc. gov/diabetes))。在美国，每年新诊断出 190万成人糖尿病病例，并且至少一种预测表明，目前已诊断和未诊断糖尿病患者的增长意 味着到2020年，50 %的美国人口可能成为糖尿病患者或前驱糖尿病患者扣nUe地ealth Group's Center for Health Reform和Modernization. The United States of Diabetes. Working paper 5. November, 2010)。糖尿病及相关病症的经济费用是显著的。据估计，澳 大利亚医疗保健系统估算的糖尿病的直接和间接费用为至少30亿澳元。与美国相比，该显 得相形见鍊，据估计，2007年美国糖尿病的直接费用为1160亿美元，间接费用占另外580亿 美元。如果美国糖尿病发病率的预测增加继续下去，那么医疗保健费用可达到3. 35万亿美 元（至少为总医疗保健支出的10% )。
[0014] 理想地，通过改变生活方式（特别是饮食和运动）来治疗2型糖尿病。综合临床 和流行病学研究证明，体重减轻5-llkg可使糖尿病风险降低50%，体重减轻> 10kg与糖 尿病相关死亡之30%至40%的降低相关。对很多患者而言，体重减轻20-30kg可治疗糖尿 病和高血压（L油ib M.，（2003)Hie investigation and management of obesity. J Clin Pathol. 56 ； 17-25)〇
[0015] 遗憾的是，大多数患者不能保持该种生活方式改变，因此需要药物介入来适当 地控制葡萄糖。目前，国际治疗指导方针包括二甲双脈W及饮食和运动作为2型糖尿病 的一线治疗（Inzucchi SE ^ (2012)Medical management of hyperglycemia in type 2diabetes ；a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association(ADA)and the European Association for the Study of 0;[油6163巧450).0;[油616303'6 35;1364-79;在印刷前!^电子文档公开，2012年4月19 日）。糖尿病病理学的多因素性质意味着大多数患者将进展为需要进行联合治疗W在其有 生之年保持有效的葡萄糖控制。如果二甲双脈和改变生活方式不足W建立葡萄糖控制，表 明需要添加横酷脈类、DPP4抑制剂（例如西他列汀）、GLP-1激动剂（例如利拉鲁肤）（二 线）或S药组合线）。先前已推荐将唾挫烧二酬类（thiazolidinedione，ZD)膜岛素 敏化剂罗格列酬和匹格列酬作为二线治疗剂；然而目前，显著的安全问题严重限制了它们 的应用。使用联合治疗不能保持葡萄糖控制的患者将最终需要使用膜岛素。尽管先前膜岛 素被认为是糖尿病的末线治疗，但是医生越来越愿意将基础膜岛素添加为二线治疗。
[0016] 目前，糖尿病治疗常常受较差的安全性特征的限制。一线治疗二甲双脈导致包括 剂量限制性腹泻在内的胃肠副作用。二线治疗横酷脈类（其提高膜岛素分泌）W及美格列 奈