癌症治疗的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及采用放射疗法的癌症治疗。
【背景技术】
[0002] 癌症的治疗可以采用许多的方法。其中一种是使用放射增敏剂的放射疗法。这种 双管齐下的方法提高了成功治疗癌症的可能性。放射增敏剂是当给药到患者时，能使肿瘤 对放射疗法更加敏感的化合物，或者是充当氧气拟似物，从而增加电离辐射后能够获得的 自由基。后一种类型的化合物会导致细胞内的修复机制被击溃，并发生细胞死亡。
[0003] 专业人员施用放射增敏剂是很耗时间的，而涉及放射增敏剂的治疗，医疗机构的 收费很高。通常，放射增敏剂通常以大体积液体通过静脉或注射给药，这需要大量的时间来 给药，并且单个剂量可能需要超过一天的时间来给药。给药的侵入性会导致多个穿刺位置 存在感染的风险。
[0004] 最重要的是，放射增敏剂的给药使患者很痛苦。然而，为了在肿瘤内保持治疗有效 水平，可能每天给予对放射敏感性增强的放射增敏剂。然后，每天进行照射（irridation)。 用作放射增敏剂的一些细胞毒素可能给药没那么频繁，通常每3-4天一次，或至少每周一 次（例如，顺铂）。
[0005] 相对于放射增敏剂的给药，照射是一个相对简单的步骤。通常进行5天的照射，然 后，在重复这一周期前，患者有两天休息，直至由患者的临床医生设计的疗程完成为止。此 夕卜，疗程的长短取决于患者、癌症种类以及癌症的阶段。
[0006] US 2008/0131376描述了低毒的含碳硼烷的卟啉化合物，其含有卤族、胺或硝基基 团，及方法和它们的用途，尤其是用于脑肿瘤、头颈及周围组织肿瘤治疗的硼中子俘获疗法 (BNCT)、X射线放射疗法（XRT)和光动力疗法（PDT)。也描述了这些含碳硼烷的卟啉化合物 用于肿瘤成像和/或诊断方法中，如MRI、SPECT或PET。
[0007] Daryoush Shahbazi-Gahrouei et al. ''Synthesis and Application of New Gadolinium-Porphyrins as Potential MR Imaging Contrast Agents for Cancer Detection in Nude Mice"Iranian Biomedical Journal &(2&3)，pp 87-95(2001年 4月 和7月）中公开了 Gd-血卟啉和Gd-四-碳硼烷甲氧基苯基卟啉的结构，并记载了它们选 择性聚集在裸鼠上的人类黑色素瘤异种移植体中。这些化合物被建议充当MRI和BNCT双 探针来使用。
[0008] Kreimann et al. ''Biodistribution of a carborane-containing porphyrin as a targeting agent for Boron Neutron Capture Therapy of oral cancer in the hamster cheek pouch"Archives of Oral Biology, Vol.48,Issue 3,Pages 223-232， March 2003公开了 CuTCPH在仓鼠口腔癌模型中的用途并考虑了其在腹膜给药后的生物分 布，CuTCPH是一种亲脂的含碳硼烷的四苯基卟啉。Kreimann等人也建议了这种化合物在 BNCT中是有用的。
[0009] WO 2007/050564描述了含硼四苯基卟啉化合物用于肿瘤的BNCT、肿瘤的放射疗 法以及肿瘤的roT中。
[0010] US 2005/0287073描述了低毒的含碳硼烷的5, 10, 15, 20-四苯基卟啉化合物，以 及它们特别用于脑肿瘤、头颈及周围组织肿瘤治疗的BNCT和PDT的方法。US 2005/0287073 也描述了这些含碳硼烷的四苯基卟啉化合物用于肿瘤成像和/或诊断方法中，如MRI、 SPECT 和 PET。
[0011] US 2008/0233047描述了低毒的、卤化的、含碳硼烷的5, 10, 15, 20-四苯基卟啉 化合物，以及它们特别用于脑肿瘤、头颈及周围组织肿瘤治疗的BNCT和TOT的方法。US 2008/0233047也描述了这些卤化的、含碳硼烷的四苯基卟啉化合物用于肿瘤成像和/或诊 断方法中，如MRI、SPECT或PET。
[0012] 进一步的背景在以下文件中描述：
[0013] Miura et al.''Biodistribution and Toxicity of 2,4-Divinyl_nid〇-〇-car boranyldeuteroporphyrin IX in mice^Biochemical Pharmacology, Vol. 43, No. 3, pp 467-476, （1992).
[0014] Miura et al. ''Synthesis of a Nickel Tetracarbonanylphenylporphyrin for Boron Neutron-Capture Therapy:Biodistribution and Toxicity in Tumour-Bearing Mice'Int.J. Cancer, 68, pp 114-119, (1996).
[0015] Miura et al. ''Boron Neutron Capture Therapy of a Murine Mammary Carcinoma using a Lipophilic Carboranyltetraphenylporphyrin"Radiat ion Research，155, pp 603-610，（2001).
[0016] Miura et al. ''Synthesis of copper octabromotetracarboranylphenylporphy rin for boron neutron capture therapy and its toxicity and biodistribution in tumour-bearing mice〃The British Journal of Radiology, 77, pp 573-580，（2004)·
[0017] 本发明的一个目的是提供替代的癌症疗法。某些实施例的目标是提供改进的疗 法，其中，在采用放射疗法的癌症治疗中使用一种化合物，其可延长所述化合物剂量给药之 间的时间。
【发明内容】
[0018] 因此，本发明使用以下通式的化合物：
【主权项】
1. 一种下式的化合物：
其中： Ri、R2、r3和R 4选自吸电子基团、-NO 2、-畑2、面素或由下式表示的取代基：
其中，Y可W在苯环的邻、间或对位上，并且选自氨、姪基、非芳香族碳环、非芳香族杂 环、芳基、烧基芳基、芳基烧基;或 姪基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烧基芳基或芳基烧基被1-4个亲水基取 代，所述亲水基选自哲基、烧氧基、-C(0)0R5、-S0R6、-S02R6、硝基、氨基、脈基、氨基甲酸醋 基、-SR7、-NR8r9或聚环氧烧姪；或由式（3)表示的取代基： --X--（CRWRii)r--Z (3)； 其中，R1、R2、R嘴R4中的至少一个是式似表示的取代基，其中，Y代表式做； 其中： X选自氧或硫； R5、R6、R7、R8、R9、Rl嘴 R n选自氨和 C 1-C4姪基； Z是一碳棚烧簇，笼状结构中包含至少两个碳原子和至少=个棚原子，或至少一个碳原 子和至少五个棚原子； r是0或从1到20的整数； a代表从1到4的整数；化及 其中，Ri、R2、R嘴R 4中的至少一个是吸电子基团、-NO 2、-畑2或面素；W及 M选自；两个氨离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、立价金属 离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的化 咐-金属配合体由抗衡阳离子平衡电荷，W及由=价、四价、五价或六价金属离子衍生的化 咐-金属配合体，是由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或=价阴离子平衡电荷，通过给 予单剂量所述化合物每2周不超过一次，用于放射疗法的癌症治疗中。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述单剂量的给药每3-12周不超过一次。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中，所述单剂量的给药每4-9周不超过一次。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中，所述单剂量的给药每5-8周不超过一次。
5. -种下式的化合物：
其中： Ri、R2、r3和R 4选自吸电子基团、-NO 2、-畑2、面素或由W下式表示的取代基：
其中，Y可W在苯环的邻、间或对位上，并且选自氨、姪基、非芳香族碳环、非芳香族杂 环、芳基、烧基芳基、芳基烧基;或 姪基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烧基芳基或芳基烧基被1-4个亲水基取 代，所述亲水基选自哲基、烧氧基、-C(0)0R5、-S0R6、-S02R6、硝基、氨基、脈基、氨基甲酸醋 基、-SR7、-NR8r9或聚环氧烧姪；或由式（3)表示的取代基： --X--（CRWRii)r--Z (3)； 其中，R1、R2、R嘴R4中的至少一个是式似表示的取代基，其中，Y代表式做； 其中： X选自氧或硫； R5、R6、R7、R8、R9、Rl嘴 R n选自氨和 C 1-C4姪基； Z是一碳棚烧簇，笼状结构中包含至少两个碳原子和至少=个棚原子，或至少一 个碳原子和至少五个棚原子； r是0或从1到20的整数； a代表从1到4的整数；化及 其中，Ri、R2、R嘴R 4中的至少一个是吸电子基团、-NO 2、-畑2或面素；W及 M选自；两个氨离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、立价金属 离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的化 咐-金属配合体由抗衡阳离子平衡电荷，而由=价、四价、五价或六价金属离子衍生的化 咐-金属配合体由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或=价阴离子平衡电荷，通过放射 疗法用于癌症治疗中，其特征在于，所述化合物的单剂量的给药用于治疗的整个过程。
6. 根据权利要