涂布有药物组合物的微针阵列的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及涂布微针阵列。特别是，本发明涉及一种微针阵列，所述微针阵列能够 精确地将少量药物比如疫苗注射到皮肤中。
【背景技术】
[0002] 近来，微针阵列已被频繁尝试用作药物的经皮施用方法之一。与微针阵列的普及 一起，已经进行将药物固定在微针阵列上的各种尝试。通常，支撑药物的微针阵列通过将药 物溶解在溶剂中并用药物溶液涂布微针阵列来制备。然而，当由可生物降解的聚乳酸树脂 (PLA)或聚乙醇酸树脂（PGA)制成的微针阵列用药物溶液（例如水溶液）涂布时，关键是将 用作聚合物增粘剂的添加剂添加至所述溶液以将药物附着在微针阵列的表面。例如，专利 文件1公开了与药物相容的多糖（比如支链淀粉和羟丙基纤维素）可以用作用于涂布的载 体。此外，专利文件2公开了用于将药物担载在由PLA制成的微针阵列上的载体的优选实 例包括支链淀粉、羧乙烯基聚合物等。
[0003] 而且，专利文件3公开用于将促卵泡激素等担载在由PLA制成的微针阵列上的载 体的优选实例包括支链淀粉和蔗糖，其是相容的（即，均匀地可溶的）。
[0004] 需要用于涂布微针阵列的载体（即，添加剂）保证与用于注射的水性制剂的安全 性相同，并且因此这里可用的添加剂是高度有限的。在很多情况中，在上述专利文件1-3中 显示的多糖用作载体。此外，药物溶液的粘度根据使用的添加剂的性质而改变，并且因此担 载的药物量应该依据不同粘度而调整。而且，随着在微针阵列上进行药物溶液的再涂布，药 物附着在针尖上，其可能导致微针阵列的针尖钝化，并因此微针阵列的穿透性据认为更小。
[0005] 因此，为了精确地将小量药物注射到皮肤中，同时维持微针阵列的穿透性，需要选 择合适的添加剂。尽管已经研宄了多种维持微针阵列的穿透性和将少量药物比如疫苗有效 注射入皮肤的手段，尚未找到任何有用的方案。
[0006] 现有技术文件
[0007] 专利文件 I :WO 2009/051147
[0008] 专利文件 2 :WO 2010/143689
[0009] 专利文件 3 :TO 2010/074239
[0010] 发明概述
[0011](本发明要解决的问题）
[0012] 本发明的一个目的是提供一种微针阵列，所述微针阵列可以插入皮肤，而甚至当 微针阵列涂布有药物时也不减小微针阵列的穿透性，并且当微针阵列插入皮肤时不移除担 载的药物。此外，本发明的另一个目的是提供用于涂布微针阵列的组合物。
[0013] (解决问题的手段）
[0014] 迄今为止，本发明人已经研宄了将具有优异的穿透性的微针阵列（参见WO 2012/057345等）浸没在药物溶液中并干燥，并随后将微针阵列的微针用药物溶液涂布的 方法（参见WO 2012/057602)。为了将药物担载和附着在微针阵列上，不仅需要使用药物， 而且需要使用添加剂用于给药物溶液提供给定的粘度。然而，添加剂量需要随增加担载在 微针阵列上的药物量而增加。因此，尽管微针阵列具有优异的穿透性，但尚存在一些问题， 例如，担载在微针阵列上的药物可能引起微针的针尖部分的钝化，并且担载在微针阵列上 的药物可能被移除。
[0015] 关于该问题，本发明人认为，当要担载的药物量为每100根微针50至250 μ g时， 微针的针尖部分能够更少地被钝化，因为微针的形状不存在那么大的由涂布导致的改变， 并且担载在微针上的药物可能几乎不可移除。本发明人已经对药物组合物进行了多种研 宄，所述药物组合物在此种涂布量的范围内几乎不可从微针阵列移除。结果，如在图2中显 示的，已经发现，当药物组合物的硬度（维氏硬度）为约3以上时，从微针阵列上移除的药 物组合物的量较少，并且因此可以实现优异的向皮肤的穿透和插入。具体地，本发明人已经 发现，涂布有药物组合物的微针阵列的穿透性和药物插入皮肤的能力可以通过使用维氏硬 度作为指标测量担载的药物组合物的硬度来评估。
[0016] 此外，本发明人已经发现担载的药物组合物的维氏硬度依据使用的药物类型而不 同，甚至当使用相同添加剂时也是这样，如图1所示。另一方面，图9显示，当使用相同药 物时，担载的药物组合物的维氏硬度较少受添加剂类型影响（与图1中OVA的维氏硬度相 比），因此，已经清楚维氏硬度更多地受药物类型影响。
[0017] 通过以上研宄结果，通过评价维氏硬度而将添加剂分类（即，作为粘合剂添加剂 的添加剂或作为硬度赋予添加剂的添加剂）已经变得有可能。因此，本发明人发现可以通 过组合任意两种类型的添加剂来调节所需硬度。结果，由药物加入导致的硬度减小被改善， 并且药物组合物的维氏硬度可以被调节至约3以上。基于通过使用维氏硬度可以对微针阵 列进行此种控制的发现，本发明人发现，用药物组合物涂布的微针阵列的穿透性可以被很 好地固定而不论药物类型，并且因此所述药物可以有效地注射到皮肤中。
[0018] 本发明人基于上述研宄结果完成本发明。
[0019] 本发明的主题如下。
[0020] (1) 一种涂布有包含药物和一种或多种添加剂的药物组合物的微针阵列，其中担 载和干燥后的药物组合物具有3以上的维氏硬度，并且担载的药物组合物的量为每100根 微针50至250 μ g。
[0021] (2)根据上述第⑴项所述的微针阵列，其中所述维氏硬度是10以上。
[0022] (3)根据上述第⑴项所述的微针阵列，其中所述维氏硬度是12以上。
[0023] (4)根据上述第⑴项所述的微针阵列，其中所述添加剂是起硬度赋予添加剂作 用的维氏硬度为10以上的添加剂，或是维氏硬度为3至10的添加剂。
[0024] (5)根据上述第（1)项所述的微针阵列，其中所述添加剂是下列各项的添加剂混 合物：起硬度赋予添加剂作用的维氏硬度为10以上的添加剂，以及维氏硬度为3至10的添 加剂。
[0025] (6)根据上述第⑷或（5)项所述的微针阵列，其中所述维氏硬度为3至10的添 加剂是羧甲基纤维素钠。
[0026] (7)根据上述第⑴项所述的微针阵列，其中所述添加剂是：起粘合剂添加剂作用 的维氏硬度小于3的添加剂和起硬度赋予添加剂作用的维氏硬度为10以上的添加剂的添 加剂混合物，或维氏硬度小于3的添加剂和维氏硬度为3至10的添加剂的添加剂混合物。
[0027] (8)根据上述第（7)项所述的微针阵列，其中所述起粘合剂添加剂作用的维氏硬 度小于3的添加剂是选自由以下各项组成的组的至少一种添加剂：羟丙基纤维素、山梨醇 和海藻糖。
[0028] (9)根据上述第（4)至（8)项任一项所述的微针阵列，其中所述起硬度赋予添加剂 作用的维氏硬度为10以上的添加剂是选自由以下各项组成的组的至少一种添加剂：葡聚 糖、明胶、胶原和透明质酸。
[0029] (10)根据上述第⑴项所述的微针阵列，其中所述添加剂是选自由以下各项组成 的组的至少一种添加剂：糖或其衍生物、胶原、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。
[0030] (11)根据上述第（10)项所述的微针阵列，其中所述糖或其衍生物是选自由以下 各项组成的组的至少一种：羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、海藻糖、乳糖、蔗糖、 山梨醇、支链淀粉和葡聚糖。
[0031] (12)根据上述第⑴至（11)项任一项所述的微针阵列，其中所述药物是肽、蛋白、 核酸或RNA。
[0032] (13)根据上述第⑴至（12)项任一项所述的微针阵列，其中所述药物是疫苗。
[0033] (14)根据上述第（1)至（13)项任一项所述的微针阵列，其中所述药物的量为 25w/w% 以下。
[0034] (15)根据上述第⑴至（14)项任一项所述的微针阵列，其中相对于所述添加剂混 合物的总量，起粘合剂添加剂作用