多种维生素组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及多种维生素组合物及其制备方法，与现有技 术比较，具有更好的溶液稳定性，也更方便临床使用。 技术背景
[0002] 胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用，广泛用于如先天性消化道畸 形、中重度营养不良、消化道疾病（严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗 阻、肠瘘、坏死性胰腺炎）、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、严重 感染、较大的手术、创伤、烧伤等的治疗。维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机 物质，一般不能在人体内经自身的同化作用合成，正常人体通过食物即可获得人体所需的 维生素，烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢等将导致人体营养不良，包括维生 素的缺乏，患者对维生素需求增加，补充肠外维生素利于患者康复。
[0003] 按溶解性质分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要 为维生素 A、维生素 E、维生素 K、维生素 D及其它们的类似物，水溶性维生素主要为维生素 B1、维生素 B2、维生素 B6、维生素 B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺、维生素 C及其它们的类似 物。
[0004] 已有技术显示，维生素类成分理化性质复杂，溶解性质不同，多不稳定，多对光、 热、氧、金属离子、酸度等敏感，其贮存条件多要求较严格，如叶酸对酸碱不稳定，维生素 D 要求避光、密封、充氮、冷处保存；维生素各成分之间也不稳定，如维生素 B1、维生素 B12相互 作用会使含量降低，维生素 B12可使维生素 C含量降低。
[0005] 临床上单成分维生素注射剂如维生素 E注射液、维生素 D2注射液利用其脂溶性 而采用油为溶剂制备，而水溶性维生素如维生素 B1注射液、维生素 B2注射液、维生素 C注 射液等根据其不同理化性质等而调节不同PH范围及加入抗氧剂等而制备得到；目前国内 上市的多种维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液、注射用水溶性 维生素和注射用12种复合维生素，国外上市的如美国Sabex Inc.的13种维生素注射液 (Infuvite Adult)〇
[0006] 为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其溶解性及稳定性为主要手段， 上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磷脂为赋形剂制备成稳定的乳剂；Baxter公 司进口的注射用12种复合维生素（施尼维他）采用大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂和稳定 剂；"Infuvite Adult"采用A、B瓶分装的形式，并添加有丙二醇溶剂；CN101433547公开 了一种以甘氨酸为填充剂，以大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂的12种维生素冻干粉针制剂。 此外，CN1989975、CN101491499、CN1843362、CN101073580、CN100361659、CN101181289、 JP2006143599、JP4235925、EP0247616、CN1843327 也公开了一系列多种维生素注射制剂。
[0007] 本发明的目的在于提供一种稳定的维生素组合物，及组合物的制备方法，该组合 物为单制剂形式，并具有良好的质量稳定性，本发明的组合物制剂具有更好的溶液澄清度。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种稳定的维生素组合物，及组合物的制备方法，其将所有的4种 脂溶性维生素和9种水溶性维生素合并在一起，制造成本低，临床使用便捷，组合物有良好 的质量稳定性。
[0009] 本发明的多种维生素组合物，含有维生素 A棕榈酸酯、维生素 D3、维生素 E、维生 素 K1四种脂溶性维生素，及维生素 C、维生素 B1、核黄素磷酸钠、维生素 B6、维生素 B12、叶酸、 右泛醇、生物素、烟酰胺九种水溶性维生素，和医学上可接受的辅料，本发明的特征为其医 学上可接受的辅料含组氨酸或其盐、聚山梨酯80,聚山梨酯80的用量与维生素 E质量比为 5 ?10。
[0010] 组合物中医学上可接受的辅料中组氨酸或其盐可以为组氨酸、盐酸组氨酸，优选 为盐酸组氨酸、聚山梨酯80,聚山梨酯80的用量与维生素 E质量比优选为6?8。
[0011] 本发明的多种维生素组合物，其医学上可接受的辅料优选为不含甘露醇。
[0012] 本发明的多种维生素组合物，其中组氨酸或其盐用量与维生素 E质量比为4? 14. 5,组氨酸或其盐用量与维生素 E质量比优选为5?10。
[0013] 本发明的多种维生素组合物，其中有医学上可接受的辅料可含稳定剂，稳定剂选 自依地酸二钠、依地酸钙钠之一种或多种，如0.01% (W / V)的依地酸钙钠，0.02% (w / V)的依地酸二钠，或者上述2种或3种溶液的混合物，优选为不含稳定剂。
[0014] 所述的医学上可接受的辅料含选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠之一种或多 种的pH调节剂，pH值调节剂为将其溶液调节至适宜的pH值，如将pH值调节为4. 0?6. 5， 为避免调解过于剧烈，pH值调节剂实际应用多为如所述盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、枸橼酸钠 之一种或多种配制的一定浓度水溶液，并缓慢加入，如〇. Imol / L氢氧化钠溶液，饱和氢氧 化钠溶液，〇. Imol /盐酸溶液等，为提高配制效率，也可以取适量pH值调节剂将部分原料 先行溶解，如取适量〇. Imol / L氢氧化钠溶液溶解生物素、叶酸等，然后与其他成分溶液混 合。
[0015] 本发明的多种维生素组合物，其组合物溶液的pH值为4. 0?6. 5,针对儿童用药物 制剂，优选pH值为5.0?6. 5。
[0016] 本发明的多种维生素组合物，其中组合物中维生素可以满足以下比例关系：
[0017] 维生素 C 200.0mg 维生素 B1 (以硫胺素计） 6.0mg 核黄素磷酸钠（以核黄素计） 3.6mg 维生素 B6 6.0mg 右泛醇 15.0mg 烟酰胺 40.0mg 维生素 A棕榈酸酯（以维生素 A计） 3300IU 维生素 D3 200IU 维生素 E IOIU 维生素 K1 150.0pg 叶酸 600.Opg 生物素 60.(^g 维生素 B12 5.0μ§
[0018] 该比例关系的多种维生素组合物，可以用于制备适用于成人或11岁以上儿童的 日常维生素补充肠外营养制剂，适用于接受肠外营养的成人或11岁以上儿童的日常维生 素补充，尤其用于需要静脉给药的一些情况，包括手术、严重烧伤、骨折或其他创伤、严重的 感染性疾病、昏迷等可能引起人体应激反应和体内超高代谢进而导致组织营养素消耗的状 况。
[0019] 本发明的多种维生素组合物，其中组合物中维生素可以满足比例关系：
[0020] 维生素 Ki 200.0pg 维生素 E 7IU 维生素 A棕榈酸酯（以维生素 A计） 2300IU
[0021] 维生素 D3 400IU 维生素 C 80.0mg 维生素 B6 l.Omg 维生素 B1 (以硫胺素计） 1.2mg 烟酰胺 17.0mg 右泛醇 5.0mg 核黄素磷酸钠（以核黄素计） 1.4mg 叶酸 140.Opg 生物素 20.(Vg 维生素 B12 1.〇μ§
[0022] 该比例关系的多种维生素组合物，可以用于制备适用于新生儿、婴幼儿和11周岁 以下儿童的日常维生素补充肠外营养制剂，适用于接受肠外营养的新生儿、婴幼儿和11周 岁以下儿童的日常维生素补充，尤其如需要静脉给药的一些情况，包括手术、大面积烧伤、 骨折和其他创伤、严重的感染性疾病、昏迷等可能引起人体应激反应和体内超高代谢进而 导致组织营养素消耗的状况。
[0023] 维生素 E-般多用国际单位IU标示，IIU相当于lmg，聚山梨酯80主要用于溶解 脂溶性维生素，本发明组合物含有的脂溶性维生素中，维生素 E含量为最高，研究表明当聚 山梨酯80与维生素 E比小于5时，组合物样品易产生澄清度不合格的情况，如将实施例1 中聚山梨酯单剂量含量降低为45mg /支时，其制备得到的终产品澄清度接近1号浊度标准 液（中国药典2010版二部附录IX B)。
[0024] 本发明的组合物可以通过将本发明提供的组合物水溶液按本领域常规的制备冻 干制剂的方法制各得到。
[0025] 具体可以按以下方法操作，方法包括以下步骤：
[0026] (1)脂溶性维生素