口服生物利用的基于脂质的结构的制作方法
【专利说明】口服生物利用的基于脂质的结构
[0001] 本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年09月26日，申请号为 200880117641. 8 (PCT/US2008/077990)，发明名称为"口服生物利用的基于脂质的结构"。
【背景技术】
[0002] 输送药物至对象的最优选方式之一是以口服制剂的方式。然而，许多药物化合物 的口服制剂经常不可用，这是由于药物与消化道苛刻环境的不相容性。这对于药物化合物 如肽、蛋白、某些小分子和核酸尤其如此。
[0003] 蛋白如胰岛素的口服制剂将是非常期望的。目前使I型和II型糖尿病患者中血 液葡萄糖水平正常化的策略利用了各种延时释放制剂中胰岛素的皮下给药，诸如超长效胰 岛素和蛇麻素NPH胰岛素。这些制剂的应用通过调节药物向组织的释放延迟并随后控制胰 岛素的生物分布。胰岛素的持续操纵导致疾病过程中较好的葡萄糖控制和较少的注入需 要。不幸地，仍需要多次疼痛注入，因为这些制剂不能在患有糖尿病的对象中提供持续不变 的胰岛素水平。
[0004] 其它许多重要药物目前以口服制剂的方式也不可用。实例包括降钙素、血清素、甲 状旁腺激素、GLP-1、促红细胞生成素、各种类型的干扰素、人生长激素、单克隆抗体等，其效 用已经在文献中进行广泛地评论。
[0005] 口服药物输送领域需要的是能口服输送宽范围的药物产品和其它治疗剂的组合 物。本发明满足且解决了这种需要。
【发明内容】
[0006]本发明包括组合物，其促进和/或能够吸收一般口服不可生物利用的治疗剂。在 一种实施方式中，本发明组合物通过与治疗剂缔合并且陪伴治疗剂通过肠腔进入门脉血流 最后进入系统循环而发挥作用。在某些实施方式中，本发明组合物具有许多独特且有利的 性质。这些性质之一是插入细胞间隙并且穿过哺乳动物肠进入门脉循环的能力。在某些实 施方式中，本发明组合物可通过一种或多种靶向试剂靶向特定细胞或细胞外受体。
[0007]在典型的实施方式中，本发明的口服生物利用组合物包括明胶和另外的组分。另 外的组分包括动态分级的（sized)脂质体、脂质体片段和脂质颗粒，其中所述脂质颗粒包 括至少一种脂质成分并且所述脂质体或脂质体片段包括至少两种脂质成分。组合物还包括 至少一种治疗剂或诊断剂以及任选地至少一种靶向试剂。明胶与本发明组合物中一种或多 种组分积极可逆地相互作用。
[0008]在某些实施方式中，脂质成分选自MPB-PEU，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸 胆碱、1，2-二棕榈酰基_sn_甘油基-3-磷酸胆碱、1，2-二肉S?蘧酰基_sn_甘油基-3-磷 酸胆碱、胆固醇、胆固醇油酸酯、磷酸双十六烷基酯、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸 酯、1，2-二棕榈酰基_sn_甘油基-3-磷酸酯、1，2-二肉S?蘧酰基_sn_甘油基-3-磷酸酯、 1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙 醇胺-N-(琥珀酰）、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(1-甘油）](钠盐）和 2,3-二乙酰氧基丙基2-(5-((3&5,6&1〇-2-氧代六氢-111-噻吩并[3,4-(1]咪唑-4-基）五 酰胺）已基磷酸三乙铵。
[0009] 在某些实施方式中，治疗剂选自胰岛素、干扰素、促红细胞生成素、甲状旁腺激 素、降興素、血清素、利妥普单抗（rituximab)、曲妥珠单抗（trastuzumab)、尿酸酶、组 织纤溶酶原激活物、抗胸腺细胞球蛋白（Thymoglobulin)、疫苗、肝素或肝素类似物、抗 凝血酶III、非格司亭（filgrastin)、醋酸普兰林肽（pramilitide acetate)、艾塞那肽 (exanatide)、埃替非巴肽（epifibatide)、抗蛇毒素、IgG、IgM、HGH、甲状腺素、GLP-1、凝血 因子VII和VIII、单克隆抗体和作为治疗剂的糖脂。
[0010] 在优选的实施方式中，治疗剂是胰岛素。
[0011] 在某些实施方式中，靶向试剂包括金属衍生的靶向试剂或生物素衍生的靶向试 剂。
[0012] 在一子实施方式中，金属衍生的靶向试剂包括金属和至少一种络合剂。优选地，金 属衍生的靶向试剂中的金属选自过渡金属、内过渡金属和该过渡金的邻近金属，并且所述 至少一种络合剂选自：
[0013] N-(2, 6-二异丙基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0014] N-(2, 6-二乙基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0015] N-(2, 6-二甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0016] N-(4_异丙基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0017] N- (4- 丁基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0018] N_(2, 3-二甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0019] N-(2, 4-二甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0020] N-(2, 5-二甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0021] N-(3, 4-二甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0022] N-(3, 5-二甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0023] N- (3- 丁基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0024] N- (2- 丁基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0025] N-(4-叔丁基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0026] N-(3- 丁氧基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0027] N-(2-己氧基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0028] N-(4-己氧基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0029] 氨基吡咯基亚氨基二乙酸；
[0030] N-(3_溴-2, 4, 6-三甲基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0031] 苯并咪唑甲基亚氨基二乙酸；
[0032] N-(3-氰基-4, 5-二甲基-2-吡咯基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；
[0033] N-(3_氰基-4-甲基-5-苄基-2-吡咯基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸；和
[0034] N-(3_氰基-4-甲基-2-吡咯基苯氨基甲酰甲基）亚氨基二乙酸。
[0035] 在一实施方式中，金属是铬。
[0036] 在本发明的另一实施方式中，金属衍生的靶向试剂是聚[Cr-双（N-2,6-二异丙基 苯氨基甲酰甲基亚氨基二乙酸）]。
[0037] 在又一实施方式中，靶向试剂是生物素衍生的靶向试剂，其选自：N-羟基琥珀酰 亚胺（NHS)生物素；硫代-NHS-生物素；N-羟基琥珀酰亚胺长链生物素；硫代-N-羟基 琥珀酰亚胺长链生物素；D-生物素；生物胞素；硫代-N-羟基琥珀酰亚胺-S-S-生物素； 生物素-BMCC ;生物素-HPDP ;碘代乙酰基-LC-生物素；生物素-酰肼；生物素-LC-酰 肼；生物胞素酰肼；生物素尸胺；羧基生物素；光生物素；对氨基苯甲酰生物胞素三氟醋 酸盐；对重氮基苯甲酰生物胞素；生物素DHPE ;生物素-X-DHPE ;12-((生物素基）氨 基）十二酸；12_((生物素基）氨基）十二酸珀酰亚胺酯；S-生物素基高半胱氨酸；生物 胞素-X ;生物胞素x-酰肼；生物素乙二胺；生物素-XL ;生物素-X-乙二胺；生物素-XX 酰肼；生物素-XX-SE ;生物素-XX，SSE ;生物素-X-尸胺；a -(t-BOC)生物胞素；N-(生 物素基）_N' -(碘代乙酰基）乙二胺；DNP-X-生物胞素-X-SE ;生物素-X-酰肼；盐酸降 生物素；3-(N-马来酰亚胺基丙酰基）生物胞素；ARP ;生物素-1-亚砜；生物素甲酯；生 物素-马来酰亚胺；生物素-聚（乙二醇）胺；(+)生物素4-酰氨基苯甲酸钠盐；生物 素2-N-乙酰氨基-2-脱氧-P-D-吡喃葡萄糖苷；生物素-a-D-N-乙酰基神经氨酸苷 (acetylneuraminide);生物素-a -L-岩藻糖苷；生物素乳-N-二糖苷；生物素-Lewis-A 二糖；生物素_ Lewis-Y四糖；生物素-a-D-批喃甘露糖昔；生物素6_0_憐醜-a-D-批 喃甘露糖苷；和1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-(生物素基）、前述化合 物的亚胺基生物素衍生及其混合物。
[0038] 在本发明的另一子实施方式中，靶向试剂是聚[Cr-双（N-2,6-二异丙基苯氨基甲 酰甲基亚氨基二乙酸）]并且治疗剂是胰岛素。
[0039] 在又一子实施方式中，靶向试剂是生物素DHPE或生物素-X-DHPE并且治疗剂是胰 岛素。
[0040] 本发明还描述一种制备口服生物利用组合物的方法，所述口服生物利用组合物包 括明胶和另外的组分，其中所述组分包括动态分级的脂质体、脂质体片段和颗粒，其中所述 脂质体、脂质体片段和颗粒产生自脂质成分的混合物，所述组合物还包括至少一种治疗剂 或诊断剂以及任选地至少一种靶向试剂，其中所述明胶与一种或多种组分积极可逆地相互 作用。所述方法包括下列步骤：在含水介质中混合脂质成分和任选地至少一种靶向试剂以 形成第一混合物；向所述