透皮药物输送装置的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及透皮输送药物进入患者身体的领域，尤其涉及通过预先在皮肤上制造的孔输送药物的领域。
[0002]为了简介起见，在本说明书使用的术语“药物”适用于任何可能需要被引入到患者身体以提供治疗、美容或者营养效果的生物学活性物质。该患者可以是人类或者是非人类动物。“透皮的”适用于通过患者的皮肤的输送或者通过其他可进入的表面组织如角膜或者口腔内部的输送。
【背景技术】
[0003]通过使用逐渐移动微针接触皮肤的装置来加强皮肤药物渗透作用的方法已经被描述，例如通过直接在滚轴形成微针阵列，或者如国际专利申请W02008/125798中描述的，通过在固定于在一组滚轴上运行的带的盖板上形成微针阵列。该方法已经被证明比简单地将平面微针阵列压到皮肤上好。这是由于需要更小的插入力和由于考虑到针阵列是一行一行地插入，药剂量的再现性与操作者无关地增加。
[0004]通过皮肤输送药物的主要障碍是角质层，该角质层是坚韧的死皮细胞外层。该微针可以是中空的，以提供通道来输送液体药物通过该角质层，或者它们可以是固体的并简单地涂有要输送的药物。可选地，一个包括固体微针的装置可用于破坏角质层和/或用于制造穿过该角质层的孔，以提高其对随后例如以凝胶或者补丁的形式被施加到皮肤表面的药物的渗透性。然而，由于针只穿透被治疗皮肤表面区域的一小部分，大部分随后被施加的药物配方没有进入到孔里面而保留在皮肤的表面。这与多数药物注册主管机构对应施加的最少药物量的要求相反，并且最小的剩余量必须在申请后介绍。同时也是对潜在的昂贵产品的浪费。
【发明内容】
[0005]本发明提供一种如权利要求1所定义的透皮药物输送装置，优选的但是非必要的特征被定义于从属权利要求中。
[0006]通过仅输送药物到先前形成的孔的位置，受控的药物配方的数量可以精确地通过穿透该角质层的孔输送到其能经过的地方且可以被身体吸收。留在皮肤表面且不能到达身体的药物损耗将最小。该药物可以输送到该孔口，特别是如果该药物是处在液体状态时。优选地，该药物被该载体直接定位进入该孔。如其它透皮输送疗法一样，该药物可从该角质层下面扩散，并通过身体散开。其适用于各种状态的药物配方，包括固态(粉末的或微粒的)药物。
[0007]用于在皮肤上形成多个孔的最简单的构件包括多个针。共用的机械装置可以接着用来定位针和药物载体以保证它们之间的一致排列。然而其它机械的或者非机械的构件如激光烧蚀构件可用于在皮肤上预定的位置上形成孔。
【附图说明】
[0008]图1a和Ib为本发明第一实施例的用装置输送药物给患者的方法的两个步骤；
[0009]图2a和2b为本发明第二实施例的用装置输送药物给患者的方法的两个步骤；
[0010]图3a和3d为本发明第三实施例的用装置输送药物给患者的方法的四个步骤；
[0011]图4a和4c为本发明第四实施例的用装置输送药物给患者的方法的三个步骤。
【具体实施方式】
[0012]图1a和Ib为具有框架2的透皮药物输送装置的示意图。该框架2被保持在一个患者皮肤治疗区域的固定位置。轴6在框架2对边之间在大体上平行于皮肤表面的方向延伸。该轴运送一面具有微针10的阵列且反面具有微结构12的阵列的块体8。两个阵列10, 12具有相同的布局。在图1的侧视图中，仅仅微针10的单行和微结构12的单行是可见的，但是实际上每个阵列均在块体8的二维平面上延伸。
[0013]该微针10可使用任何合适的方法如成型或微加工形成。它们可具有一个在从几十微米到超过一毫米范围的直径和大于它们的宽度通常为几倍的长度。该长度优选为足够穿透皮肤的角质层但不大于能够让该针达到比皮肤更深的神经末梢的长度。
[0014]该微结构12优选为长部件如杆或柱。不同于传统的微针，该微针形成有钝的尖端。该尖端优选是平的，也就是说，大体上是平面的且垂直于该微结构12的长轴。该微结构12与该微针相似，可由任何合适类型的塑料，陶瓷或者金属制造，且需具有允许插入的药物直接进入由微针创造的孔的尺寸和形状。为了实现这一目标该微组织可以保持在角质层以上，纯粹起迫使药物通过该孔的作用，或者它可被成形使得它能够穿透该已被该微针制造的孔以直接输送该药物到该皮肤中更深的区域。该微结构因此可比由微针创建的孔小以允许它插入皮肤以令其迫使药物通过皮肤；或者它可以是倾斜的或被斜切的，使得虽然该微结构比创建的孔大或比用于创建孔的针大，它仍然是能够穿透该孔以及将药物推动进入皮肤更深处。
[0015]任何合适配方的药物均可装在该微结构12的尖端上。如该配方是固体形式的，该配方的一个或者多个粒子14可通过使用不能溶解该粒子的粘合剂被附着到该尖端上。可选地该粒子14可通过静电附着以避免使用任何可能在存储过程中引起粒子的退化或削弱的粘合剂。静电荷将被集中到该载体的尖端并可促进该粒子14附着到该载体的尖端。利用磁引力金属基的粒子可被装在该微结构的尖端。
[0016]药物输送装置的轴的每端均被安装在机构16中，该机构允许该轴朝向患者的皮肤4移动或者远离该皮肤。如图1a和图1b中的双箭头18所示，朝向该皮肤的运动可通过人工压力完成。该运动可通过槽(图中未示出)引导，以及可以提供复位弹簧(图中未示出)以缩回轴6远离皮肤4回到其初始位置。可以理解附图纯粹是示意性的。在实践中，必须要提供上方面向微针10或者微结构12的盖防止用户的意外接触。可以提供一个确保轴6保持水平的机构。轴6朝向或者远离该皮肤的运动可以自动而不是手动完成，以及可以提供调整冲击到皮肤4的力的构件。
[0017]此“冲压”动作首先用面对皮肤4的微针10执行，如图1a所示，以刺穿角质层，并创建如图1b所示的孔阵列20。然后块体2绕轴6转动180度，如弯曲箭头22所示，因此微结构12现在面对皮肤4，并与预先形成的孔20完全对齐。然后重复同样的冲压动作以便微结构12进入各自的孔20且每个微结构放置其负载的药物14到孔20内的预定深度。
[0018]块体8并不限于单个微针阵列10和单个与微针阵列相隔180度的微结构。可能是多个成角度分布于圆柱体的表面或棱镜的面的那样的阵列。然后可提供索引装置将块体8的手动或自动地通过一个适当的角度，以确保块体8用所需阵列类型面向皮肤4的精确定位。以这种方式，一个以上类型的药物可以依次输送到单组孔20。
[0019]假设它们被充分地精确定位，微针阵列10和微结构阵列12可以以单独的补丁形成以贴在块体8的表面上。可选地，微针阵列10和微结构阵列12可沿缠绕在圆柱块体8的皮带(图中未示出)的表面交替设置，用转动该圆柱的构件来推动皮带通过一个预定的距离并将一个阵列带到正确的位置。
[0020]图2a和2b是另一种透皮药物输送装置的示意图，在该装置中，用于交换微针阵列10和微结构阵列12的构件涉及绕大体上垂直于皮肤4的轴30的转动，如弯箭头32所示。提供构件(未详细示出)以允许左手阵列(如附图中所示)接触到皮肤4并随后被撤回，与前面所述冲压动作类似，如双箭头34所示。首先，微针阵列10被推入皮肤4并缩回以形成孔36。然后，该设备绕其轴30转动将携带药物颗粒14的微结构阵列12带到与孔36重合的地方并且重复冲压动作以输送药物进入孔36。
[0021]轴30也可以构成为能够伸缩挤压以带动左手阵列与皮肤接触，用回位弹簧(未示出)将阵列转回返回到其初始位置。如果皮肤是平的，那样的设置往往会让右手阵列同时地接触皮肤的另一不同区域，这是必须要避免的。可提供屏蔽该皮肤区域的构件或该设备可以设置成右手阵列高于左手阵列，例如调整轴30的角度令其稍远离垂直，同时将左边的活动阵列保持平行于皮肤的表面。不仅仅是旋转运动能够交换阵列的位置。本发明的装置可使微针阵列10滑出位置且使微结构阵列12滑入位置，优选地，两者处在同一运动。
[0022]图3a至图3d示出了本发明不同实施例的药物输送装置，在该药物输送装置中，当形成孔44的微针46仍处于皮肤上，该微观结构将药物42引入到孔44。这些图显示单个针，这是典型的但并不排除具有相同针的阵列的其他部分。图3a显示了处于患者皮肤上的微针46。微结构40将药物配方颗粒42装到其平的尖端48。(该药物是颗粒状或甚至是固态是非必要的。)微结构40处于缩回位置所以微针46能穿透皮肤4的表面而药物42不与皮肤接触，如在图3b所示。微针46形成通过皮肤4外层的孔44。
[0023]接下来，微结构40如图3b所示的缩回位置前进到如图3c所示的部署位置中，沿针46的表面行走并进入已经由针形成的孔44。该药物以此能够从微结构的平的尖端被放置到孔44中一个合适的深度以能够被患者吸收。如图3d所示，微针46以及微结构40然后可同时被从皮肤撤回，那样迅速关闭孔并留下嵌入式药物4