肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物的制作方法
【专利说明】肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及肾上腺素及其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，组 合物中肾上腺素及其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1: 〇. 005至约1:1. 5 (以重量计）。已 观察到具有极好的储存稳定性且基本不过量（overage)的稳定的可注射肾上腺素组合物 能够通过以所述比例使用焦亚硫酸钠来制备。具体而言，发现以所述比例使用焦亚硫酸钠 控制了所述药物组合物中肾上腺素磺酸盐杂质的水平。
[0002] 发明背景
[0003] 肾上腺素也称做肾上腺激素，是一种拟交感儿茶酚胺。化学上，肾上腺素是B_(3, 4 二羟基苯基）_a_甲基-氛基乙醇。
[0004] 肾上腺素是用于过敏性反应的初始治疗的药物选择。目前许多肾上腺素产品是市 售可得的。例如，肾上腺素在美国以T winjeetK、Aiwi_qK、EpiPe nΚ自动注射剂（其含 有0· 3mg肾上腺素）和EpipenΚ7小型自动注射剂（其含有0· 15mg肾上腺素）的商品名以 肌肉内和皮下注射的形式销售。
[0005] 本领域中熟知，在存在氧和自由基的情况下使用时，肾上腺素存在效力问题，即存 在氧和自由基的情况下肾上腺素的降解加速。
[0006] 已进行了多项研究以确定制剂变量对于肾上腺素降解动力学的影响并试图提高 制剂稳定性。
[0007] 美国专利号3, 149, 035公开了使用亚硫酸氢盐和硼酸来增强儿茶酚胺的稳定性。
[0008] 美国专利号3, 966, 905公开了温和pH的儿茶酚胺溶液适用于生理应用。
[0009] 若干文献表明，储存于具有惰性气体（如氮气）吹扫的气密性容器中和/或限 制或保护肾上腺素制剂免受直接光暴露或储存于二次不透明包装（secondary opaque package)中时，肾上腺素的稳定性提高。虽然使用了焦亚硫酸钠，但肾上腺素的降解仍是一 个问题。此外，焦亚硫酸钠接触肾上腺素还会导致混杂（complications)。
[0010] 目前，上文所述市售的肾上腺素包含焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，因为其防止产品 因氧化而降解，所述降解可能发生在生产、装填、储存以及环境对制剂的影响期间。
[0011] 目前，市售的肾上腺素产品（即含有〇.3mg肾上腺素的EpiPenK自动注射剂和含 有0. 15mg肾上腺素的Epipen',小型自动注射剂）包含相同量的焦亚硫酸钠，即0. 5mg。还 观察到EpiPeng/j、型自动注射剂产品的降解通常快于EpiPer^自动注射剂，可能是由于 产品接触套筒中存留的大量空置空间。
[0012] 此外，目前市售的肾上腺素产品（即EpiPen8自动注射剂产品）含有超过约 20%的过量肾上腺素。这是为了补偿生产或过度储存期间肾上腺素降解的量。然而，这类 过量投料可能因剂量不准确或在产品中生成更多降解产物而导致不希望的副作用。
[0013] 此外，目前市售的产品在2.0ml溶液中含有0.3mg或0· 15mg，其中仅注射0.3ml而 弃去剩余的I. 7ml，这导致大量浪费。
[0014] 由于所述产品用于严重的过敏性反应，因此控制杂质和改善稳定性至关重要。因 此，持续需要改良并稳定的肾上腺素药物组合物，其表现出极好的储存稳定性且不需要过 量肾上腺素。
【发明内容】
[0015] 在一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其 盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005至 约1:1.5(以重量计）。
[0016] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物含有纯度大于等于98%的肾上腺素。
[0017] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物含有总量为4%或更少的杂质。
[0018] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物不含有任何含量超过3 %的单种杂质。
[0019] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物在RRT0. 15处含有约3. 0 %或更少的肾 上腺素磺酸盐杂质。
[0020] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物含有约0. 1 %或更少的去甲肾上腺素杂 质。
[0021] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物含有约0. 5%或更少的肾上腺酮杂质。
[0022] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物含有约0. 1 %或更少的N-苄基肾上腺 酮杂质。
[0023] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物含有约0. 1 %或更少的N-苄基肾上腺 酮杂质。
[0024] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1.5 (以重量计），且其特征在于，观察到所述组合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0. 73处含有约0. 5 %或更少的杂质。
[0025] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐和焦亚硫酸钠,其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0. 005 至约1:1. 5 (以重量计），且其特征在于，所述组合物在25°C和60 %相对湿度下储存至少3 个月后保留了肾上腺素总效力的至少90% w/w。
[0026] 在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或 其盐、焦亚硫酸钠、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种pH调节剂、水性载剂和可选的一 种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围 为约1:0. 005至约1:1.5(以重量计）。
[0027] 在另一个方面，本发明提供了一种制备包含肾上腺素或其盐的