用于治疗自闭症的mGlu2/3拮抗剂的制作方法
【专利说明】用于治疗自闭症的mGlu2/3拮抗剂
[0001] 概述
[0002] 本发明涉及一些化学化合物的新的医药用途和含有所述化合物的药物组合物。本 发明涉及作为mGlu2/3负变构调节剂用于治疗ASD，尤其是自闭症的化合物。在另一个方面 中，本发明涉及包含根据本发明的化合物和药用载体的用于治疗ASD的药物组合物。
【背景技术】
[0003] L-谷氨酸，作为CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中发挥重要作用。谷氨 酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别形成配体控制的离子通道。代 谢型谷氨酸受体（mGluR)形成第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
[0004] 目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。 根据结构参数，对胞内信号传导分子的合成的不同影响以及对低分子量化学化合物的不同 亲和力，这八个受体可以细分成三个亚组：mGlul和mGlu5属于I组，mGlu2和mGlu3属于 Π 组，并且 mGlu4、mGlu6、mGlu7 和 mGlu8 属于 III 组。
[0005] 已知属于II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神 经障碍如精神病，精神分裂症，重性抑郁症和阿尔茨海默病。
[0006] 用于根据本发明的用途的优选化合物是描述于以下文献中的充当mGlu2/3负变 构调节剂的那些化合物：WO 01/290111，WO 01/290122, WO 02/0836523, WO 02/08 3 6 6 54, WO 03/0666235, TO 20 0 5/0 1 40 0 26, TO 2005/0401717, TO 2005/1237388, TO 20 06/08 4 6 349, WO 2006/0999721。，TO 2007/03943911，TO 2007/11033712和 WO 2008/119689 13。
[0007] 自闭症谱系障碍（ASD)是一种临床异质性病症，表征为社会化和语言方面的缺 陷。ASD包括广泛范围的异常，包括生来就不能够组织情感关系，在相互的社会交互，口头和 非口头交流方面行为异常，对与刻板动作和重复活动相关的周围环境兴趣有限（Bourreau 等，2009)14。迄今的研宄表明可能涉及遗传性素质，但是也要考虑环境因素（Bourgeron， 2009) 15。对于ASD，目前没有有效的生物/药物治疗。
[0008] 发明详述
[0009] 术语"自闭症谱系"和"自闭症谱系障碍"概括了被分类为广泛性发育障碍 (pervasive developmental disorder)的病症，其包括但不限于自闭症，阿斯泊格综合征 (Asperger syndrome)，待分类的广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder not otherwise specified) (PDD-N0S)，童年瓦解性障碍（childhood disintegrative disorder)，雷特综合征（Rett syndrome)和脆性X染色体综合征（Fragile X)，尤其是自闭 症。这些疾病典型地表征为社交缺陷，交流困难，刻板或重复行为和兴趣以及认知滞后。 [0010] 本说明书中使用的一般性术语适用以下定义，而不管所述术语单独出现还是与其 他基团一起出现。
[0011] 除非另外限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域中 的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然可以使用与本文中所述的那些类似或等效 的方法和材料来实施或测试本发明，以下描述合适的方法和材料。
[0012] 除非另外指明，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
[0013] 术语"调节剂"是指与靶受体相互作用的分子。所述相互作用包括例如激动、拮抗 或反向激动活性。
[0014] 术语"变构调节剂"是指在与激动剂结合位点不同的位点（"变构位点"）处与受 体结合的化合物。其诱发所述受体的构象变化，这在存在内源配体或激动剂时改变受体的 激活。"正变构调节剂"增加激动剂的亲和力和/或活性，而"负变构调节剂"（NAM)降低激 动剂对受体的活性和/或亲和力（并且因此降低活性）。
[0015] 术语"Cp6-烷基"，单独或与其他基团组合，代表这样的烃基，所述烃基可以是直 链的或支链的，具有单个或多个分支，其中烷基通常包括1至6个碳原子，例如，甲基（Me)， 乙基（Et)，丙基，异丙基（i-丙基），正丁基，i- 丁基（异丁基），2- 丁基（仲丁基），t- 丁 基（叔丁基），异戊基，2-乙基-丙基，1，2-二甲基-丙基等。特别的"(^_6-烷基"具有1至 4个碳原子。一个具体的基团是CH 3。
[0016] 术语" ??素-CV6-烷基"或"(V6- ??代烷基"，单独或与其他基团组合，是指如本文 中所定义的Cp6-烷基，其被一个或多个卤素，特别地1-5个卤素，更特别的1-3个卤素取代 ("卤素-Cp 3-烷基")，具体的基团具有1个卤素或3个卤素。特别的卤素是氟（"氟-Cp6-烷 基"）。一个特别的" ??素-Cp6-烷基"是氟-Cp6-烷基，更特别地是CF3。
[0017] 术语"C2_6-烯基"是指直链或支链不饱和烃基，其具有2至6个碳原子，优选地 具有2至4个碳原子，如乙烯基或丙烯基。
[0018] 术语"C2_6-烷氧基-(乙氧基）/ (r是1，2,3或4)是指经由1至4 个-CH2-CH2-O-基团结合的上述定义意义上的低级烷氧基残基，例如2-甲氧基-乙氧基。
[0019] 术语"氨基"，单独或与其他基团组合，是指NH2。
[0020] 术语"氰基"，单独或与其他基团组合，是指N = C-(NC-)。
[0021] 术语"硝基"，单独或与其他基团组合，是指N02。
[0022] 术语"羟基"，单独或与其他基团组合，是指-OH。
[0023] 术语"卤素"或"卤"，单独或与其他基团组合，是指氯（C1)，碘（I)，氟（F)和溴 (Br)。特别的"卤素"是Cl和F。具体是F。
[0024] 术语"芳基"，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其包含6至14， 特别地6至10个碳原子并且具有至少一个芳环或多个稠环（在所述多个稠合环中至少有 一个环是芳族的）。"芳基"的实例包括苄基，二苯基，茚满基，萘基，苯基（Ph)等。特别的 "芳基"是苯基。
[0025] 术语"杂芳基"，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其具有单个 的4至8元环或者包含5至14个、特别是5至12个环原子并含有1、2或3个单独地选自N、 0和S，特别是N和0的杂原子的多个稠合环，该基团中至少一个杂环是芳香性的。"六元芳 香性杂环"是指含有1-3个氮或吡啶-N-氧化物的单个芳环。"杂芳基"的实例包括：苯并呋 喃基、苯并咪唑基、IH-苯并咪唑基、苯并卩恶嗪基、苯并Il恶唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯 并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、IH-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、 异卩恶挫基、嗯挫基、吡嘆基、吡挫基（pyrazolyl)(吡挫基（pyrazyl))、lH-吡挫基、吡挫并 [I，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、 6,7_二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的"杂芳基"是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基， 嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，哒嗪-2-基，哒嗪-3-基，噻唑-2-基，噻唑-5-基，和噻吩-2-基。
[0026] 术语"吡啶-N-氧化物"或"吡啶-1-氧化物"是指具有下式的化合物：
[0027]
【主权项】
1. mGlu2/3负变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统病症和/或延迟中枢神经系统 病症进展的用途，所述中枢神经系统病症由导致中枢神经系统中过度的mGlu2/3受体激活 的神经发育缺陷导致和/或能够通过mGlu2/3受体激活的负变构调节修正。
2. 根据权利要求1所述的用途，预防中枢神经系统病症和/或延迟中枢神经系统病症 的进展，所述中枢神经系统病症由导致皮层和海马中过度的mGlu2/3抑制的神经发育缺陷 导致。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是自闭症谱系 障碍。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是自闭症。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂选自式 (I)和式（II)的化合物及其药用盐， 共T
E和J是N，G是C，并且L或M中的一个是N且另一个是CH ; 或L和G是N，E是C，并且J和M是CH ; 或J、G和L是N，E是C并且M是CH ; 或E和L是N，J和M是CH并且G是C ; A选自由以下组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧 啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基，所述基因任选 被一至四个Ra取代； B选