具有降低的肾脏毒性的用于癌症治疗的改善方法

具有降低的肾脏毒性的用于癌症治疗的改善方法
【专利说明】具有降低的肾脏毒性的用于癌症治疗的改善方法
[0001]背景
本发明大体上涉及对铂疗法有响应的实体瘤领域。
[0002]顺铂已应用超过30年，且已被证实对许多恶性肿瘤有效，包括肺癌、卵巢癌、头颈癌、妇科癌症、睾丸癌和尿路上皮癌。虽然顺铂是最重要和有效的抗癌剂之一，但其毒性通常成为阻止连续疗程的抑制因素。主要的副作用在于肾脏毒性(肾衰竭)。其他副反应包括恶心和呕吐、虚弱和神经毒性。
[0003]在过去15-20年内，人们努力寻找可替代顺铂的其他试剂。主要的替代试剂曾为CDDP类似物(卡铂)。而且，在某些恶性肿瘤中，已测试了其他新的试剂，包括紫衫烷(紫杉醇、多烯紫杉醇)和吉西他滨及长春瑞滨。使用这些试剂没有肾毒性，但发现了其他副作用(包括骨髓毒性)。但是，这些试剂中没有一个比顺铂有效。
[0004]因此，需要一种相对无毒性的有效治疗。本发明满足了这种需求并提供了相关的优点。
[0005]本发明提供了一种抑制癌症患者中肿瘤生长或治疗癌症患者的方法，该方法包括以下步骤，或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:向该患者施用有效量的Lipoplatin，从而抑制所述肿瘤的生长或治疗所述癌症。在一个方面，所述方法进一步包括以下步骤，或实质上由以下步骤组成、或进一步由以下步骤组成:施用有效量的第二化疗药物。该第二化疗剂可在Lipoplatin疗法之前、之后或同时施用。
[0006]申请人还提供一种试剂盒，该试剂盒仅提供Lipoplatin或与第二种或其他化疗药物或抗癌剂一起提供Lipoplatin，并且任选地，还提供用于执行本发明所述方法的说明。
[0007]发明详述
在本申请中，文中涉及本发明的组合物及方法的多种实施方式。所描述的多种实施方式意在提供多个示例性的例子，不应当被解释作为替代性例子的描述。而且，应当注意到的是，所提供的各种实施方式的描述可能在范围上有所重叠。本发明讨论的实施方式仅是说明性的，并不限制本发明的范围。
[0008]在本申请中还通过引用或阿拉伯数字提到了很多公开文献、专利和公开的专利说明书，其完整著录项目信息可在说明书最后找到。这些公开文献、专利和公开的专利说明书通过引用以其完整形式全部合并至本申请中，以更完整地描述本发明所属领域的状态。
[0009]定义
如说明书和权利要求中所使用的，单数形式的“一个”和“该”，除非另有明确说明，都包括单个和多数引用。例如，术语“细胞”包括单个细胞或多个细胞(包括其混合物)。
[0010]如本文所使用的，术语“包括”是指该组合物和方法包括所引述的内容，但不排除其他内容。当用来定义组合物和方法时，“实质上由…组成”意味着排除对于该组合物或方法具有任何实质性意义的其他内容。因此，如本文所定义的，实质上由该元素组成的组合物不会排除由于分离和纯化方法产生的痕量污染物以及药学上可接受的载体，例如磷酸缓冲液、防腐剂等。“由…组成”意味着排除高于痕量的其他组分。由每个这些过渡术语定义的实施方式都在本发明的范围内。
[0011]如本领域技术人员将理解的，特别是在提供书面说明时，本文的所有范围值也包括其所有可能的子范围以及子范围的组合。任何所列范围值可被容易地意识到是充分地描述了该范围以及使得该范围被分解为至少相等的两份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为一个非限制性的例子，每个本文所述的范围都可被容易地分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员所理解的，像“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等语言包括了所引用的数字并且是指可被进一步分解为如上所述的子范围的范围值。
[0012]所有数字表示(包括范围值)，例如pH、温度、时间、浓度和分子量，都是近似值，可上(+)下(-)改变0.1或1.0 (适当时)。要理解的是，虽然不总是明确表述，但所有数字表示前都有术语“约”，其包括约15%、或约10%、或约5%的标准偏差。还要理解的是，虽然不总是明确表述，但本文所述的试剂仅是示例性的，其等价物在本领域是已知的。
[0013]“有效量”是指足以产生有益或期望结果的量。有效量可在一次或多次施用、应用或剂量中施用。这种递送取决于许多变量，包括单个剂量单元的使用时间段、治疗剂的生物利用率、给药途径等。但是，要理解的是，本发明的治疗剂对于任何特定对象的具体剂量水平取决于多种因素，包括具体使用化合物的活性、该化合物的生物利用率、给药途径、动物年龄及体重、总体健康状况、性别、动物的饮食、给药时间、排便频率、药物组合、以及要被治疗的特定疾病的严重程度，以及给药形式。治疗剂量通常可被滴定以优化安全性和有效性。通常，由体外和/或体内测试得到的剂量-有效性关系最初可提供有关患者施用的合适剂量的有用指导。动物模型研宄通常可被用来指导用于疾病治疗的有效剂量。通常，人们期望施加的化合物的量为能够有效地达到与体外证明是有效时的浓度相当的血清浓度的量。因此，当发现某个化合物具有体外活性时(例如下文表格中标示的)，人们可推断出体内施用的有效剂量。这些考虑事项、以及有效的制药和施用程序在本领域是熟知的，并且在标准教科书中有描述。与此定义一致并且如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指足以治疗特定病症或疾病的量，或者是指足以获得治疗恶性胶质瘤的药理学响应的量。
[0014]如本文所使用的，患者的疾病的“治疗”是指(I)阻止在已预处理的或尚未表现出疾病症状的动物中出现该症状或疾病；(2)抑制该疾病或阻碍其进展；或(3)减轻或使疾病或疾病症状退化。如本领域所理解的，“治疗”是获得有益或期望结果(包括临床结果)的途径。在本发明中，有益或期望的结果可包括一种或多种(无论是否可检测到)，但不限于，一个或多个症状的缓解或减轻、病症(包括疾病)的程度减少、病症(包括疾病)的状态的稳定化(即，不恶化)、病症(包括疾病)的延迟或减慢、病症(包括疾病)的进展、缓解或缓和、状态和缓解(局部或全部)。优选的化合物是有效的且可被局部以非常低的剂量施用，因而使得系统性的副作用最小化。
[0015]如本文所使用的，“手术”或“手术切除”是指手术移除目标肿瘤。
[0016]本文所用的由美国国家癌症研宄所定义的“肿瘤复发”是指通常在癌症无法被检测的时间段后癌症复发(回归)。癌症可能回归至与原始(原发)肿瘤相同的地方或身体的另一个地方。这也称作复发癌。
[0017]“出现肿瘤复发的时长” (TTR)被定义为从癌症诊断出的日期到第一次复发、死亡或直到最后一次联系(如果该患者在最后一次联系时没有任何肿瘤复发)的时间。如果该患者没有复发，那么TTR在死亡时或在最后一次跟进时被检查(censor)。
[0018]“无病生存期”表示在癌症或肿瘤治疗后(例如手术)患者没有出现任何癌症或肿瘤迹象的时长。
[0019]“总生存期”(OS)是指与无病或未治疗个体或患者相比预期寿命的延长。
[0020]“进行性疾病”(PD)表示正在进展或恶化的疾病。例如，对于肺癌，进行性疾病科为自治疗开始肿瘤的尺寸或肿瘤扩散增加了 20%。
[0021]“相对风险”(RR)在统计学和数学流行病学上是指与暴露相关的事件(或患病)的风险。相对风险是发生在被暴露群体与非暴露群体中的事件的可能性比率。
[0022]本文使用的“单一疗法”是指独自施用的疗法。
[0023]术语“确定”是指将一个患者紧密地关联至或附属至可能经历相同或类似临床响应的一组或一群患者。
[0024]如本文所使用的，术语“I期癌症”、“II期癌症”、“III期癌症”和“IV期”是指癌症的TNM分期。I期癌症通常表明原发性肿瘤限于原始器官。II期癌症是指原发性肿瘤已扩散至紧邻排空肿瘤区域的周围组织和淋巴结。III期是指原发性肿瘤很大，并固定至更深的结构中。IV期是指原发性肿瘤很大，并固定至更深的结构中。参见CANCER B1LOGY,2nd Ed., Oxford University Press (1987)第 20 和 21 页。
[0025]“三阴性乳腺癌”是指测试了以下标记物的表达但对所有三种标记物都呈阴性的肿瘤:雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和赫塞汀(HER2/neu)。
[0026]Lipoplatin?是一种治疗组合物，其制造方法已在美国专利7，393，478号和6，511，676号描述，通过引用将这两篇专利合并至本文中。该组合物被描述为一种含有水形式顺铂的顺铂胶束，其可通过以下方法获得，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:a)将合适缓冲溶液、顺铂与有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形成顺铂/乙醇溶液；以及b)将该溶液与带负电荷的磷脂酰甘油脂质衍生物混合，其中顺铂与该脂质衍生物的摩尔比为1:1至1:2，从而产生在胶束中的水形式的顺铂混合物。在一个方面，该顺铂胶束可通过以下方法获得，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:a)将合适缓冲溶液、顺铂与有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形成顺铂/乙醇溶液；以及b)将该顺铂/乙醇溶液与带负电荷的磷脂酰甘油脂质衍生物混合，其中顺铂与该脂质衍生物的摩尔比为1:1至1:2，从而产生在胶束中的水形式的顺铂混合物。在一个方面，该磷脂酰甘油脂质衍生物选自二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二己酰磷脂酰甘油(DCPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和二油酰磷脂酰甘油(D0PG)。在另一个方面，该摩尔比是1:1。在另一个方面，该生产Lipoplatin的方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或进一步由以下步骤组成:将有效量的游离基因融合肽(fusogenic peptide)、基因融合肽-脂质结合物、或基因融合肽-PEG-HSPC结合物混合至步骤a)的混合物中，其中所述基因融合肽在N或C末端被1-6个带负电荷的氨基酸延伸物衍生化，因而能够以静电方式结合至水形式的顺铂混合物。在一个方面，该游离的基因融合肽或基因融合肽脂质结合物包含以下组分、或实质上由以下组分组成、或进一步由以下组分组成:D0PE或DOPE/阳离子脂质。
[0027]如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准的药学载体，例如磷酸缓冲盐溶液、水和乳液(如油/水乳液或水/油乳液)以及各种类型的润湿剂。该组合物还可包括稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和佐剂的例子请参见Martin (1975) Remington’sPharm.Sc1., 15