美金刚的药物组合物的制作方法
【专利说明】美金刚的药物组合物
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年8月16日提交的美国临时申请No. 61/683,875 ;和2013年6月 10日提交的61/833, 348的权益；两者都全文并入本文作为参考。 发明领域
[0002] 本发明涉及包含美金刚或其可药用盐的口服剂型、包含该口服剂型的药物制剂和 包含该口服剂型和制剂的治疗方法。
[0003] 发明背景 美金刚据报道是口服活性的NMDA受体拮抗剂。盐酸美金刚的报道IUPAC名是3, 5-二 甲基金刚烷-1-胺盐酸盐。盐酸美金刚具有以下结构
【主权项】
1. 调释固体口服剂型，其包含治疗有效量的美金刚或其可药用盐和至少一种可药用的 控速赋形剂，其中所述固体口服剂型适合以5天或高于5天的给药间隔给药于需要其的患 者，且其中所述固体口服剂型： (c) 提供包含大约160 ng/ml或更低的Cmax、大于大约30 ng/ml的Cmin和大于大约 14, 000 ng h/ml的AUCtau的稳态体内血浆曲线，和/或 (d) 具有如下溶出曲线：在24小时不大于45%、在48小时不大于70%，和在55小时不 大于80%。
2. 根据权利要求1的调释固体口服剂型，其适合每周一次给药于需要其的患者。
3. 根据权利要求1或权利要求2的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含至少大约 112毫克、至少大约140毫克、至少大约160毫克、至少大约170毫克或至少大约190毫克的 量的美金刚或其可药用盐。
4. 根据权利要求1或权利要求2的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含大约140至 大约190毫克、大约160至大约190毫克、大约170毫克至大约190毫克、或大约140至大 约200毫克、大约160至大约200毫克、大约170至大约200毫克或大约190至大约200毫 克的量的美金刚或其可药用盐。
5. 调释固体口服剂型，其包含至少大约112毫克或至少大约140毫克的美金刚或美金 刚的可药用盐和至少一种可药用的控速赋形剂，其中所述固体口服剂型： (a) 提供包含大约160 ng/ml或更低的Cniax的稳态体内血浆曲线，和/或 (b) 具有如下溶出曲线：在24小时不大于45%、在48小时不大于70%，和在55小时不 大于80%。
6. 根据权利要求5的调释固体口服剂型，其适合每周一次给药于需要其的患者。
7. 根据权利要求6的调释固体口服剂型，且其中所述固体口服剂型： (a) 提供包含大约160 ng/ml或更低的Cmax、大于大约30 ng/ml的Cmin、至少大约36的 T_和大于大约14, 〇〇〇 ng h/ml的AUCtau的稳态体内血浆曲线，和/或 (b) 具有如下溶出曲线：在24小时不大于45%、在48小时不大于70%，和在55小时不 大于80%。
8. 根据权利要求5、6或7中任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含至少大约 160毫克、至少大约170毫克或至少大约190毫克的量的美金刚或其可药用盐。
9. 根据权利要求5、6、7或8中任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含大约 140至大约190毫克、大约160至大约190毫克、大约170毫克至大约190毫克、或大约140 至大约200毫克、大约160至大约200毫克、大约170至大约200毫克或大约190至大约 200毫克的量的美金刚或其可药用盐。
10. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含至少大约160 毫克的美金刚或美金刚的可药用盐。
11. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含至少大约170 毫克的美金刚或其可药用盐。
12. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含至少大约190 毫克的美金刚或美金刚的可药用盐。
13. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含最多大约200 毫克的美金刚或美金刚的可药用盐。
14. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含 大约 100 ng/ml 至大约 145 ng/ml、大约 100 ng/ml 至大约 135 ng/ml、或大约 100 ng/ml 至大约125 ng/ml的(：_的稳态体内血浆曲线。
15. 根据权利要求1-13中任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包 含大约30 ng/ml至大约125 ng/ml、大约40 ng/ml至大约125 ng/ml、或大约50 ng/ml至 大约125 ng/ml的CniJ勺稳态体内血浆曲线。
16. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含 大约145 ng/ml或更低或大约135 ng/ml或更低的(：_的稳态体内血浆曲线。
17. 根据权利要求1-13中任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包 含大约125 ng/ml或更低的(：_的稳态体内血浆曲线。
18. 根据权利要求1-13中任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包 含大于大约30 ng/ml的(：_的稳态体内血浆曲线。
19. 根据权利要求18的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含大于大约 40 ng/ml的〇^的稳态体内血浆曲线。
20. 根据权利要求19的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含大于大约 50 ng/ml的CniiM稳态体内血浆曲线。
21. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含 大于大约14,000 ng h/ml的AUCtau的稳态体内血衆曲线。
22. 根据权利要求21的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含大约 14, 000 ng h/ml至大约25, 000 ng h/ml的AUCtau的稳态体内血衆曲线。
23. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含 15,000 ng h/ml或更大，优选大于大约15,000 ng h/ml的AUCtau的稳态体内血衆曲线。
24. 根据权利要求23的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含大约 15, 000 ng h/ml 至大约 25, 000 ng h/ml 或大约 16, 000 ng h/ml 至大约 25, 000 ng h/ml 的AUCtau的稳态体内血浆曲线。
25. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供包含 大于大约16,000 ng h/ml的AUCtau的稳态体内血衆曲线。
26. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供在48 小时不大于70%，优选在72小时不大于70%的溶出度，更优选其中在大约96小时后实现大 于大约80%。
27. 根据权利要求1-25中任一项的调释固体口服剂型，其中所述固体口服剂型提供在 50小时不大于70%、在60小时不大于75%和在大约96小时后大于大约80%的溶出曲线。
28. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述稳态体内血浆曲线进一 步以至少大约36小时的美金刚Tmax，优选大约36至96小时的美金刚T max为特征。
29. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述稳态体内血浆曲线进一 步以大约36至96小时或大约48至72小时的美金刚T max为特征。
30. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型适合以5天或高于5 天，优选6天的给药间隔给药于需要其的患者，或适合每7天一次给药于需要其的患者。
31. 根据权利要求1-30中任一项的调释固体口服剂型，其中所述美金刚的可药用盐是 盐酸盐或硫酸盐。
32. 根据权利要求1-31中任一项的调释固体口服剂型，其中美金刚为盐酸盐形式。
33. 根据权利要求1-32中任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型是一个单位剂 型。
34. 根据权利要求1-33中任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型为胶囊形式。
35. 根据权利要求34的调释固体口服剂型，其中胶囊型号为-00-或更小、-0-或更小、 或-1-或更小。
36. 根据权利要求1-33中任一项的调释固体口服剂型，其中所述剂型为片剂形式。
37. 根据前述权利要求任一项的调释固体口服剂型，其中所述美金刚或其可药用盐以 包衣小球的形式提供。
38. 根据权利要求37的调释固体口服剂型，其中所述美金刚或其可药用盐以速释形式 和缓释形式存在。
39. 根据权利要求38的调释固体口服剂型，其中所述剂型包含： (i) 包含速释美金刚或其可药用盐的速释组分，和 (ii) 包含缓释美金刚或其可药用盐的缓释组分。
40. 根据权利要求38或权利要求39的调释固体口服剂型，其中：所述速释组分（i)为 包含速释美金刚或其可药用盐的小球形式，且所述缓释组分（ii)为包含缓释美金刚或其 可药用盐的小球形式，其中小球包含含有至少一种控速赋形剂的缓释包衣。
41. 根据权利要求39或权利要求40的调释固体口服剂型，其中⑴包含被美金刚或其 可药用盐和任选粘合剂包衣的惰性芯，优选糖球。
42. 根据权利要求41的调释固体口服剂型，其中所述粘合剂选自：纤维素聚合物、羟丙 基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇及 其混合物，且优选其中所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
43. 根据权利要求39-40中任一项的调释固体口服剂型，其中（i)包含由美金刚或其可 药用盐和任选填料形成的芯。
44. 根据权利要求43的调释固体口服剂型，其中所述填料选自：微晶纤维素、乳糖、山 梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、磷酸氢钙、淀粉及其混合物，且优选其中所述填料是微晶 纤维素。
45. 根据权利要求40-44中任一项的调释固体口服剂型，其中通过用至少一种控速赋 形剂包覆如权利要求40或41中任一项所述的组分（i)的速释小球来制备所述缓释组分 (ii)。
46. 根据权利要求1-45中任一项的调释固体口服剂型，其中至少90重量％的美金刚或 其可药用盐为缓释形式。
47. 根据权利要求46的调释固体口服剂型，其中至少95重量％的美金刚或其可药用盐 为缓释形式。
48. 根据权利要求46或47中任一项的调释固体口服剂型，其中其余的美金刚或其可药 用盐为速释形式。
49. 根据权利要求1-48中任一项的调释固体口服剂型，其中所述控速赋形剂是聚合材 料。
50. 根据权利要求49的调释固体口服剂型，其中所述聚合材料选自聚环氧乙烷、乙基 纤维素(例如，优选具有大约4至大约10 cPs，特别是大约7 cPs的粘度的乙基纤维素)、羟 丙基甲基纤维素（HPMC，优选具有大约4至大约9 cPs，更优选大约5至大约8 cPS，最优选 大约5至大约7 cPs，特别是大约6 cPs的粘度)、聚乙烯醇（PVA，优选聚乙烯醇205、523、 540、203S、205S、523S 和 540S)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP，优选 Povidone K 12、Povidone K 17、Povidone K 25、Povidone K 30 和 Povidone K