用于在诊断或治疗程序中提供实时解剖学指导的系统和方法
【专利说明】用于在诊断或治疗程序中提供实时解剖学指导的系统和方法
[0001]本申请是申请日为2010年12月15日，申请号为201080063264.1，发明名称为“用于在诊断或治疗程序中提供实时解剖学指导的系统和方法”的申请的分案申请。
[0002]本申请是以Emory University (美国国有公司，为除美国之外的所有国家的申请人)，和Shuming NiAaron Mohs及Michael Mancini (均为美国居民，为指定美国的申请人)的名义于2010年12月15日提交的PCT国际专利申请。
[0003]联邦政府资助的研宄的申明
[0004]本发明是在由Nat1nalInstitute of Health and Nat1nal Cancer Institute授予的批准号为NIH/NCI U54CA011933的政府支持下完成的。美国政府根据这项批准享有本发明的某些权利。
[0005]相关专利申请的交叉引用
[0006]根据美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求Shuming Nie、Aaron Mohs和 Michael Mancini 在 2009 年 12 月 15 日提交的题目为“SYSTEM AND METHODS FORINTRAOPERATIVELY PROVIDING ANATOMICAL ⑶IDANCE IN A SURICAL PROCEDURE，，的美国专利临时申请 N0.61/286，519，以及 Shuming Nie、Aaron Mohs 和 Michael Mancini 在2010 年 9 月 23 日提交的题目为 “A HANDHELD SPECTROSCOPIC DEVICE FOR IN VIVO ANDINTRA-OPERATIVE TUMOR DETECT1N:CONTRAST ENHANCEMENT, DETECT1N SENSITIVITY, ANDTISSUE PENETRAT1N”的美国专利临时申请N0.61/385，613的权益，这两个专利申请的全部披露内容都通过引用结合在此。
[0007]在本发明的说明中引用和讨论了可能包括专利、专利申请和各种出版物的一些参考文献。对此类参考文献的引用和/或讨论仅为了阐明本发明的描述，而不是承认任何此种参考文献是在此描述的本发明的“现有技术”。本说明书中引用和讨论的所有参考文献都通过引用以其全部内容结合在此，如同每篇参考文献均单独地通过引用结合在此一样。就符号而言，在下文中“[η]”代表参考文献列表中引用的第η篇参考文献。例如，[4]代表参考文献列表中引用的第4篇参考文献，即，KarakiewiCZ，P.1.等人，Urology 2005,66,,1245-1250。
发明领域
[0008]本发明总体上涉及用于在诊断或治疗程序中术中提供指导的系统和方法。
[0009]发明背景
[0010]许多种形式的人癌症可通过手术切除、化疗和/或放射而治疗。手术为广泛范围的肿瘤类型提供了显著的存活优势，并且治愈了患有实体瘤的所有病人的大约45% [I]。为了用手术成功地治疗病人，外科医生必须在手术时去除整个肿瘤，包括原发肿瘤、可能含有肿瘤细胞的引流淋巴结以及小的邻近卫星结节。统计数据表明对于几乎所有实体瘤而言完全切除是病人存活的单个最重要预测指标[2]。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌中，完全切除与部分切除相比使存活期提高了 3-5倍[3-8]。计算机断层摄影术(CT)、正电子发射断层摄影术(PET)和混合技术(例如CT/PET)的最新进展已经大大改进了肿瘤检测和手术计划[9，10]，但这些形式没有提供实时术中辅助。术中磁共振成像(MRI)可以辅助肿瘤的手术切除，但是它费时并且明显增加手术时长、麻醉时间和财务成本[11]。术中超声检查也显示出检测乳腺癌的潜力，但是它对于小于5_的肿块的检测具有有限的敏感度
[12]。面临这些困难，基于细胞成像、天然荧光和拉曼散射的光学技术已经因肿瘤检测和诊断而受到关注[13-17]。具体来说，胶原蛋白、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、以及黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的自体荧光水平与头颈部癌症相关[17-19]。已经通过激光拉曼光谱测量化学和生物化学变化用于乳腺癌的边缘评估[15，20]和常规骨盆检查期间宫颈非典型增生的非侵入性检测[21]。在细胞生物化学方面小的变化可以转化为可用荧光或拉曼散射测量的光谱差异。然而，肿瘤在它们的分子和细胞组成上是高度异质的[22]，并且恶性和良性组织的在生物化学方面的差异易受病人生理和病理的天然变异的影响[23]。因此，自体荧光和本征拉曼测量常常导致对于良性组织的不可接受的假阳性率、以及对于恶性组织的不可接受的假阴性率[24，25]。
[0011]由于组织散射和血液吸收，光学方法具有相对有限的穿透深度[26，27]。然而，对于术中应用，通过手术暴露病变并且可以使它们与成像设备靠得很近，这样它们变成光学照射和检测可接近的。使用外源性造影剂的问题在于它们经常不能深入地穿透到实体瘤中，尤其当使用大分子如单克隆抗体或纳米粒子时更是如此[28-30]。另一方面，对于手术期间的肿瘤边缘检测，在肿瘤周边检测造影剂而不需要深入穿透。同样地，对于小的和残余的肿瘤的检测而言不需要深入穿透，因为小的肿瘤不具有高瘤内压或坏死/低氧核(necrotic/hypoxic core)，即，限制成像和治疗剂的肿瘤穿透的两个因素[28-30]。
[0012]对于诊断或治疗程序期间提供解剖学指导和迅速的病理存在着需要，以例如通过验证所切除肿瘤组织的边缘是否清晰来确定肿瘤是否已经完全切除，而不需要等待病理来处理所切除组织以验证所述边缘中是否没有残余的癌症生长迹象。
[0013]因此，本领域中仍然存在尚未解决的需要来解决前述缺陷和不足。
[0014]发明概述
[0015]在一方面，本发明涉及用于在诊断或治疗程序中术中提供解剖学指导的系统。在一个实施方案中，该系统包括被配置为向活受试者的感兴趣区域发射可见光光束的第一光源以及被配置为向感兴趣区域发射近红外光光束的第二光源。所述系统还包括光学耦合至第二光源的手持式探针，该手持式探针包括被配置为递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域的光纤。光纤还被配置为收集响应于第二光源的照射而从引入到感兴趣区域中的靶组织中的造影剂散射的光或发射的光。在所述系统中还包括第一成像设备。第一成像设备光学耦合至手持式探针，并且被配置为检测所收集的光和产生包括所收集的光数据的相应信号。手持式探针进一步配置为通过光纤向第一成像设备传输所收集的光。所述系统进一步包括第二成像设备，所述第二成像设备被配置为检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光和产生包括可见光数据的相应信号。在所述系统中还包括第三成像设备，其被配置为检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光，并且还被配置为产生包括第一近红外光数据集的相应信号。另外，该系统包括第四成像设备，其被配置为检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光，并且还被配置为产生包括第二近红外光数据集的相应信号。在所述系统中进一步包括用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器。该系统还包括与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信的控制器。该控制器可以包括有效地引起计算机执行特殊功能的一个或多个可编程处理器。在这个实施方案中，控制器被编程为用于由所收集的光数据、可见光数据、第一近红外光数据集和第二近红外光数据集中的每一者产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示，以及将实时综合可视化表示显示在显示器上用于在诊断或治疗程序期间的指导。
[0016]在一个实施方案中，造影剂分别包括拉曼探针和/或荧光探针，并且所收集的光数据分别包括拉曼数据和/或荧光数据。在这个实施方案中，综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的并且由所产生的第一近红外光数据集和所产生的第二近红外光数据集的至少之一产生的感兴趣区域的选择区域的激光激发图像、以及由拉曼数据产生的拉曼图像和/或由荧光数据产生的荧光图像。拉曼图像和/或荧光图像是被限定在宽场图像和激光激发图像之内，正如在激光激发图像上的覆盖图像。
[0017]在一个实施方案中，第一成像设备包括光谱仪，并且第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
[0018]在另一方面，本发明涉及使用综合的明场成像、近红外成像、以及拉曼成像和/或荧光成像用于术中评价活受试者的感兴趣区域中的靶组织的成像系统。在一个实施方案中，该系统包括向感兴趣区域递送可见光光束的第一光源以及向感兴趣区域递送近红外光光束的第二光源。该系统还包括拉曼和/或荧光成像装置，所述装置包括光学耦合至第二光源的手持式探针，所述手持式探针用于递送近红外光以照射感兴趣区域的靶组织，并且用于收集来自引入到靶组织中并被第二光源照射的相应拉曼探针和/或荧光探针的散射光和/或发射光。所述系统进一步包括与手持式探针通信、用于从所收集的光获取拉曼数据和/或荧光数据的第一成像设备。在这个实施方案中，第一成像设备包括光谱仪。一个明场成像装置也包括在根据这个实施方案的系统中。该明场成像装置包括:光学端口 ；系统透镜，包括UV-NIR紧凑型透镜和第一消色差校正透镜；银镜；第一分色镜和第二分色镜；第一短通滤光片和第二短通滤光片；中性密度滤光片；带通滤光片；长通滤光片；第二消色差透镜、第三消色差透镜和第四消色差透镜；第二成像设备，该第二成像设备用于从响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光获取可见光数据；第三成像设备，该第三成像设备用于从响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的光获取第一近红外数据集；和第四成像设备，该第四成像设备用于从具有不同于第一预定波长的第二预定波长并且响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射光获取第二近红外数据集。第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
[0019]在一个实施方案中，该光学端口和第一成像设备限定了介于其间的第一光路，该第一光路包括银镜、第一分色镜、第二分色镜和第二消色差透镜，其中该光学端口和第二成像设备限定了介于其间的第二光路，该第二光路包括银镜、第一分色镜、第二分色镜、中性密度滤光片和第三消色差透镜。光学端口和第三成像设备限定了介于其间的第三光路，所述第三光路包括银镜、第一分色镜、长通滤光片、带通滤光片和第四消色差透镜。根据这个实施方案的系统还包括用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器，以及与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信的控制器。该控制器可以包括可操作的引起计算机执行特殊功能的一个或多个可编程处理器。在这个实施方案中，该控制器被编程为用于由所收集的光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集实时产生感兴趣区域的综合可视化表示，并且将综合可视化表示显示在显示器上从而为执行诊断或治疗程序提供指导。
[0020]在一个实施方案中，感兴趣区域的实时综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的由第一近红外数据集和/或第二近红外数据集产生的预定区域的激光激发图像、以及限定在激光激发图像之内的并且由相应的拉曼数据和/或荧光数据产生的拉曼图像和/或荧光图像。拉曼图像和/或荧光图像是在激光激发图像上的覆盖图像。
[0021]在一个实施方案中，感兴趣区域的综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的由第一近红外数据集和第二近红外数据集的至少之一产生的预定区域的激光激发图像、以及由相应的拉曼数据和荧光数据的至少之一产生的拉曼图像和荧光图像的至少之一。激光激发图像是在宽场图像上的覆盖图像并且代表所递送的近红外光光束在感兴趣区域之内的位置。拉曼数据和/或荧光数据由当超出预定义阈值水平时预示靶组织中的疾病的信号表示。
[0022]此外，拉曼图像和/或荧光图像是在激光激发图像上的彩色覆盖图像，该彩色覆盖图像具有代表超出预定义阈值水平的信号水平的不透明度，并且该彩色覆盖图像的不透明度随着时间的过去而衰减，从而相对于该激光激发图像是逐渐更加半透明的。
[0023]在又一方面，本发明涉及一种用于在诊断或治疗程序中术中提供解剖学指导的方法。在一个实施方案中，该方法包括将至少一种造影剂引入到活受试者的感兴趣区域中的靶组织中的步骤，以及使用第一光源向感兴趣区域发射可见光光束的步骤。该方法还包括使用第二光源向感兴趣区域发射近红外光光束的步骤，以及使用光学耦合至第二光源的手持式探针的光纤递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域的步骤。另外，该方法包括使用手持式探针的光纤收集响应于第二光源的照射而从造影剂散射和/或发射的光的步骤。该造影剂包括拉曼探针和/或荧光探针。此外，该方法包括使用光学耦合至光纤的第一成像设备检测所收集的光并且产生包括所收集的光数据的相应信号的步骤。光纤进一步被配置为递送所收集的光至第一成像设备。该方法还包括使用第二成像设备检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光并且产生包括可见光数据的相应信号的步骤，以及使用第三成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光并且产生包括第一近红外光数据集的相应信号的步骤。更进一步地，该方法包括使用第四成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光并且产生包括第二近红外光数据集的相应信号的步骤，以及使用与第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备的每一者通信的控制器，从所收集的光数据、可见光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示的步骤。控制器可以包括可操作的引起计算机执行根据该方法的操作步骤的一个或多个可编程处理器。在这个实施方案中，该方法还包括使用与控制器通信的显示器显示由该控制器产生的实时综合可视化表示用于在手术程序期间的指导的步骤。
[0024]在一个实施方案中，产生感兴趣区域