亚锡口腔组合物的制作方法
【专利说明】亚锡口腔组合物
[0001] 本申请是申请日为2008年11月04日、发明名称为"亚锡口腔组合物"的中国专 利申请No. 200880115025. 9的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及包含锡（II)和锌离子的口腔组合物。
[0003] 发明背景
[0004] 在口腔组合物中由氟化亚锡和/或其它亚锡盐提供的锡（II)(亚锡）离子因它们 可提供多重有益效果而受到重视，所述有益效果包括抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生长和 代谢抑制、缓解齿龈炎、减缓牙周病的发展、缓解牙齿超敏、以及减少牙冠和牙根龋齿和磨 损。然而伴随着有益效果的是一些众所周知的问题。氟化亚锡常规应用的一个最显著的副 作用是黄褐色的牙齿变色。这种变色源自于薄膜、牙斑和饮食组分与用有效氟化亚锡制剂 处理期间沉积在牙齿表面上的可利用亚锡的反应。有效氟化亚锡制剂使用期间典型遭遇的 第二副作用是不可取的制剂收敛性。此外，配制稳定的亚锡离子同样呈现出挑战，因为锡 (II)离子既倾向于氧化成锡（IV)，又趋于作为氢氧化亚锡从水溶液中沉淀出来。后者是依 赖于PH的现象，并且通常可通过在低pH下配制和/或在无水组合物中配制来避免。然而 当在二氧化硅牙齿研磨剂的存在下使用氟离子源时，由于低PH增大了氟离子与二氧化硅 反应的趋势，因此在低PH下配制是不优选的。而在含水组合物中配制由于诸如成本和配 制灵活性的原因，因此是有利的。另一种稳定亚锡的方法是在组合物中包含螯合剂，如US 3, 282, 792、WO 96/17587、US 5, 004, 597、US 5, 213, 790 和 US 2007/0025928 中所公开的。
[0005] 在口腔组合物中包含锌离子也是有利的。将锌离子与亚锡离子组合可提供更广谱 的抗微生物活性，但是锌离子通过与用于稳定亚锡的螯合剂竞争，还使得配制难度提高。锌 的收敛性也是熟知的，并且已发现，收敛度取决于锌在所述组合物中的存在形式。
[0006] EP 426 213公开了包含锌与亚锡的组合作为抗牙斑体系的口腔组合物。
[0007] WO 94/14406和WO 94/14407描述了以指定的比率配制锌离子源（优选氧化锌或 硝酸锌）以及柠檬酸根和焦磷酸根离子源。WO 00/61092公开的是，可通过在3至5. 5的 PH下缓冲牙粉来增加锌在牙粉中的生物利用率。其中的锌由微溶性锌化合物（尤其是柠檬 酸锌）来提供。
[0008] WO 2007/076001公开了包含基本水不溶性锌化合物和植酸盐的口腔护理组合物。 其某些实例组合物包含亚锡离子。
[0009] 尽管已进行了所有上述工作，但是在将锌配制到口腔组合物方面仍需要改进以递 送抗牙斑功效和可接受味道的组合。
[0010] 现已发现，通过仔细选择螯合剂含量，可在比通常所用的pH更高的pH下配制包含 氟化物、锌和亚锡的口腔组合物，而不会损害亚锡稳定性。这提供了稳定氟化物的优点，并 且还发现可避免由锌造成的味道问题。
[0011] 发明概沐
[0012] 本发明涉及含水口腔组合物，所述组合物包含：
[0013] a) 0.2 %至3 %的二价金属离子，所述二价金属离子包含：
[0014] (i)0. 1%至 1. 5%的锌离子；
[0015] (^)0.1%至2%的锡（11)离子；和 [0016] b)氟离子源；
[0017] c)二氧化硅牙齿研磨剂；
[0018] d) -种或多种具有小于1000分子量的螯合剂，其中所述螯合剂包含小于0. 2% 的、链长为四或更长的直链多磷酸盐；
[0019] e)包含至少20 %总水量的口部可接受的载体；
[0020] 其中所述组合物的pH为5至6. 5,所述螯合剂与所述二价金属离子的摩尔比为至 少0. 70:1，并且至少80重量％的总锌离子溶解于所述组合物中。
[0021] 如果存在正磷酸根离子，则正磷酸根离子与锌离子的摩尔比小于0. 2:1。
[0022] 已发现，与具有低含量螯合剂的组合物相比，本发明的组合物可由锌/亚锡组合 提供改善的抗微生物活性，而无明显的味道、牙齿变色或稳定性问题。
[0023] 发明详沐
[0024] 除非另外指明，本文中所有百分比和比率均以总组合物的重量计，并且所有的测 量均在25 °C进行。
[0025] 本发明涉及含水口腔组合物。所述含水口腔组合物可为口喷剂、漱口水或牙膏或 凝胶形式。所述组合物优选为适用于刷牙的牙膏或牙胶形式。
[0026] 本发明的口腔组合物包含0. 2 %至3 %，优选0. 3 %至2 %，更优选0. 4 %至1. 5 % 的二价金属离子，所述二价金属离子包括锌和锡（II)离子。未排除其它二价金属离子，并 且可包括例如铜（I I)，但是优选至少80 %，更优选至少90 %的所述二价金属离子为亚锡和 锌离子。亚锡离子与锌离子的摩尔比优选为0.2:1至3:1，更优选为0.5:1至3:1，并且甚 至更优选为1:1至2:1。
[0027] 锌离子
[0028] 本文口腔组合物的第一成分为锌离子源，所述锌离子源足以提供按所述组合物的 重量计0. 1%至1. 5%，优选0. 1%至1%，更优选0. 15%至0. 5%的锌离子。本发明的优点 在于，通过使锌离子基本上溶解于所述组合物中而使其易于被生物利用。然后加入到所述 组合物中的锌离子源自身不必是水溶性的，因为当制备所述组合物时，某些螯合剂诸如柠 檬酸具有溶解锌的能力。因此，不溶性或微溶性锌化合物诸如氧化锌或碳酸锌可用作锌源。 然而优选的锌源是可溶性锌源，诸如氯化锌或硫酸锌。更优选的锌源是其中锌已经与适宜 的螯合剂以盐或其它复合物的形式组合的那些，诸如柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌和甘氨 酸锌。尤其优选的锌离子源是柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的混合物。
[0029] 亚锡离子
[0030] 本发明口腔组合物的第二成分是亚锡离子源，所述亚锡离子源足以提供按所述组 合物的重量计〇. 1%至2%，优选0. 1%至1%，更优选0.2%至0.7%的亚锡（锡（II))离 子。当与锌离子一起时，本发明的优点在于，虽然通过使亚锡离子基本上溶解于所述组合 物中而使其易于被生物利用，但是起始亚锡离子源并不是关键性的。适宜的亚锡源包括氟 化亚锡、氯化亚锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡和酒石酸亚锡。尤 其优选的锡（II)离子源是氯化亚锡、氟化亚锡、葡糖酸亚锡、以及它们的混合物。
[0031] 氟离子
[0032] 本文高度优选的成分是氟离子源。在牙粉和其它口腔组合物中存在水溶性氟化物 是常见的，其含量足以提供可充分赋予防龋功效的氟离子浓度。本文的口腔组合物优选包 含足以提供0.01%至 0.35% (100 至 3500ppm)，优选0.03%至0.2% (300 至 2000ppm)氟离 子的氟离子源。多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。适宜 产生氟离子材料的实例公开在1970年10月20日授予Briner等人的美国专利3, 535, 421 和1972年7月18日授予Widder等人的美国专利3, 678, 154中。代表性的氟离子来源包 括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、以及多种其它的来源。然而已发现，单 氟磷酸钠可与锌离子反应生成不溶性盐。因此，所述氟离子源优选包含小于0. 2%，优选小 于0. 1 %的单氟磷酸钠。优选的氟离子源是氟化亚锡和氟化钠、以及它们的混合物。
[0033] 研磨剂
[0034] 牙齿研磨剂因其可移除表面色斑和表膜并且将牙齿抛光的能力而可用于诸如牙 膏和牙胶的口腔组合物中。牙齿