用于神经再生的组合物、结构和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于促进神经生长和/或再生的组合物和方法。更具体地，本发明涉 及用于促进神经生长和/或再生的基于细胞外基质（ECM)的组合物、结构和方法。
【背景技术】
[0002] 虽然软组织（例如肌肉和皮肤）和骨骼具备在损伤后进行恢复的相当大的能力， 但是神经修复不足经常限制正常功能的恢复程度。在周围神经系统（PNS)中，如果损伤足 够小则神经往往能够自行再生。
[0003] 较大的损伤可通过将受损的神经末端直接与神经鞘重新连接，或利用体内其它位 置获得的移植物，而通过手术有效地治疗，其中所述神经鞘先前由轴突采用以便到达它们 的目的地。然而，临床功能恢复率在神经移植之后通常只接近于80 %，并且该过程具有需要 两次手术的另一劣势。
[0004] 通常用于修复神经损伤的另一种方法是提供人造导管，以促进跨神经间隙的轴突 生长，诸如NeuraGen if胶原蛋白管。然而，这种治疗方法通常用于小缺陷（例如，几毫米）。
[0005] 在中枢神经系统（CNS)中，在损伤时神经再生能力有限。这种有限的再生能力可 归因于几个因素。例如，对CNS轴突的损伤经常引发有害的炎症反应，这在神经组织的继发 性退变之后发生。此外，通常认为受损轴突的再生由各种神经生长抑制剂的存在或上调以 及促进神经生长和细胞存活的包括神经营养因子的因子的缺乏或下调来阻止，所述抑制剂 包括髓磷脂相关抑制剂和斥性轴突导向分子。
[0006] CNS轴突再生的已知抑制剂例如包括在慢性创伤后阶段中的肝配蛋 白-B3(ephrin-B3)和勿动蛋白（Nogo)，以及如本文中详细论述的硫酸软骨素蛋白多糖 (CSPG)〇
[0007] 肝配蛋白-B3 (EFNB3)是属于肝配蛋白-B (EFNB)配体类的340个氨基酸的跨膜蛋 白。所述EFNB配体结合Eph-族的受体蛋白酪氨酸激酶，诸如EphA4。
[0008] 通常认为EFNB3-EphA4的信号转导在CNS髓磷脂制备的抑制活性中发挥作用。几 项报道表明EphA4在近端轴突残端、EphA4配体、EFNB2和EFNB3中积聚，其在神经胶质瘢 痕的星形胶质细胞内是显著上调的。这些事件被认为导致皮质脊髓轴突的回缩并抑制其再 生。
[0009] 勿动蛋白（Nogo)也通过与其受体（NgR)的相互作用而抑制神经再生。肿瘤坏死 因子受体（TNFR)超家族的成员已被特别表明通过促进炎症反应而参与NgR介导的神经再 生的抑制。
[0010] 如上所述，硫酸软骨素蛋白多糖（CSPG)可以并且在大多数情况下将在慢性创伤 后阶段内抑制神经再生。CSPG是细胞外基质（ECM)的成分并且在整个体内自然产生。
[0011] 在研发过程中，CSPG通过形成引导迀移的神经细胞到相应目的地的边界而发挥 至关重要的作用。虽然普遍的共识是CSPG通过在胶质瘢痕处呈现的CSPG的实质上上升 的水平来抑制神经细胞的再生和轴突生长，例如，参见Properzi等，Chrodroitin Sulfate Proteoglycans in the Central Nervous System:Changes and Synthesis After Injury, Biochem Soc Trans，第31卷，第335-336页（2003)，已经发现在恢复的早期阶段即在急 性期（或在将瘢痕组织去除之后）需要CSPG，以便促进和/或促使神经细胞的再生和轴 突生长，参见 Rolls 等人，Two Faces of Chondroitin Sulfate Proteoglycan in Spinal Cord Repair:A Role in Microglia/Macrophage Activation, PLos Med,第 5 卷第 8 期， 第 172-186 页（2008);以及 Silver 等，Regeneration Beyond the Glial Scar, Nat. Rev. Neurosci，第 5 卷，第 146-156 页（2004)。
[0012] 尽管对经由递送选择性分子来恢复CNS中神经的功能方面进行了医学改进，但是 目前还没有用于在CNS中完全恢复神经功能的有效治疗方法，所述选择性分子阻止各种神 经生长抑制剂的存在或上调和/或促进神经生长和细胞的存活。康复仍然是重要的治疗方 法，在康复中患者训练剩余的神经来弥补由于损伤而导致的神经损失。
[0013] 因此，将期望提供改进的组合物和方法，所述组合物和方法在CNS受损之后抑制 抑制性的神经再生机制和/或增强神经营养的神经再生机制来克服CNS的用于从受损恢复 的有限能力。
[0014] 因此，本发明的目的在于提供基于细胞外基质（ECM)的组合物、结构和方法，所述 组合物、结构和方法可有效地在PNS和CNS受损之后抑制抑制性的神经再生机制和增强神 经营养的神经再生机制。
[0015] 本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其抑制沃勒变性 (ffallerian degeneration)机制。
[0016] 本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导受损和/或 病变的神经组织的调节愈合。
[0017] 本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导神经组织 和具有位点特定功能特性的结构的再生。
[0018] 本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其调节在组织愈 合过程开始时的炎症阶段（例如，血小板或血纤维蛋白沉积）。
[0019] 本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法。其诱导宿主组织 增生和生物重塑，包括新血管形成。
【发明内容】
[0020] 本发明涉及基于ECM的组合物、结构和方法，其调节受损神经组织的愈合并促进 神经生长和/或再生。
[0021] 在本发明的优选实施方案中，基于ECM的结构（即ECM神经再生构件）包括ECM 芯部构件或结构，其可包括各种形状和配置。
[0022] 在一些实施方案中，ECM芯部构件包括管状（或圆筒形）芯部构件，其具有多个延 伸通过其的导管。
[0023] 在本发明的一些实施方案中，基于ECM的结构包括ECM芯部构件，所述芯部构件包 括ECM材料以及至少一层ECM组合物层，所述ECM组合物层设计和/或配置成设置于芯部 构件的外表面上。
[0024] 在一些实施方案中，ECM芯部构件具有管状形状。
[0025] 在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物涂层。在一些实施方案中，ECM 组合物层包括多个ECM组合物涂层。
[0026] 在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物片材构件。在一些实施方案中， ECM组合物层包括多个ECM组合物片材构件。
[0027] 在一些实施方案中，ECM组合物层包括至少一层ECM组合物涂层和至少一个ECM组 合物片材构件。
[0028] 在一个优选的实施方案中，所述ECM组合物包括至少一种ECM材料。根据本发明， 所述ECM材料可来自各种哺乳动物组织来源，包括但不限于小肠、大肠、胃、肺、肝、肾、胰、 胎盘、心脏、膀胱和前列腺。
[0029] 在一些实施方案中，ECM组合物进一步包括一种或多种附加的生物活性成分，以促 进受损组织的治疗和/或组织再生的过程。
[0030] 在一些实施方案中，ECM组合物从而包括至少一种药理学试剂或组合物，其可以包 括但不限于，抗生素或抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、留体抗炎药、非甾体 抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和 酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、（DNA、RNA或 蛋白质合成的抑制剂）、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迀移的化合物、调节组 织增殖和生长的化合物、以及血管扩张剂。
[0031 ] 在本发明的一些实施方案中，药理学试剂具体包括抗炎剂或组合物。
[0032] 在本发明的一些实施方案中，生物活性成分包括他汀类药物，其可包括但不限于， 阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、 和辛伐他汀。
[0033] 在一些实施方案中，生物活性成分包括壳聚糖。
[0034] 在一些实施方案中，生物活性剂包括生长因子。
[0035] 在一些实施方案中，生物活性成分包括细胞。
[0036] 在一些实施方案中，生物活性成分包括蛋白质。
[0037] 在本发明的一些实施方案中，ECM组合物被配制成便于将ECM组合物（即可注射 的ECM组合物）注射到受损或病变的组织。
[0038] 根据本发明，当在受损或切除的神经通路内配置本发明的ECM神经再生构件或 ECM组合物时，完成神经组织的调节愈合，包括抑制抑制性的神经再生机制和增强神经再生 的机制。
【附图说明】
[0039] 从以下对本发明的如附图所示的优选实施方案的更具体的描述将明了进一步的 特征和优点，并且其中在全部附图中类似的附图标记通常指代相同的部分或元件，并且其 中：
[0040] 图IA是具有瘢痕组织区域的神经组织（例如脊髓）的示意图；
[0041] 根据本发明，图IB是将瘢痕组织清创之后嵌入到图IA中所示的神经组织内的ECM 神经再生构件的侧面正视图；
[0042] 根据本发明，图IC是嵌入到如图IB中所示的神经组织内并且在ECM神经再生构 件和神经组织区域由ECM组合物片材包裹之后的ECM神经再生构件的侧面正视图；
[0043] 图2A是具有瘢痕组织区域的神经组织的另一图示；
[0044] 根据本发明，图2B是将瘢痕组织清创之后嵌入到图2A中所示的神经组织内的ECM 神经再生构件的侧面正视图；
[0045] 根据本发明，图2C是嵌入到如图2B中所示的神经组织内并且在ECM神经再生构 件和神经组织区域由ECM组合物片材包裹之后的ECM神经再生构件的侧面正视图；
[0046] 根据本发明，图3是将瘢痕组织清创之后，设置于神经组织区域上的ECM组合物片 材的侧面正视图；以及
[0047] 根据本发明，图4是ECM芯部结构的另一个实施方案的透视图，所述ECM芯部结构 具有延伸通过其的多个导管。
【具体实施方式】
[0048] 在详细描述本发明之前，应当理解的是，本发明并不局限于特定的示例性的设备、 系统、结构或方法，因为上述当然可以变化。因此，尽管在本发明的实践中可以使用与本文 所述那些类似或等同的许多设备、系统、机构和方法，但是本文描述优选的设备、系统、结构 和方法。
[0049] 还应当理解的是，本文所用的术语仅仅是为了描述本发明具体实施方案的目的， 而并非意旨是限制性的。
[0050] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普 通技术人员通常理解的相同含义。
[0051] 此外，本文（无论是