医用钛金属植入体材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物和医疗器械领域，涉及一种医用钛金属植入体材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]由于全球人口老龄化的加快，导致骨质疏松、骨折的病例增多；加之自然灾害、交通意外、工伤等造成创伤的增多，使得医用植入材料的需求日益增长。在美国，每年有超过60万例关节及骨外科植入手术；在欧洲，每年有超过40万例人类硬组织外科移植手术。全球有大约200万套脊柱内植入物系统被使用，并在以每年14%的速度增长；我国人工关节替换年增长率高达30%，现有775万肢残患者且每年新增300万骨损伤患者。由此可见，医用植入材料大有潜力，也亟需越来越多的科研工作者投入到生物材料的研宄中。
[0003]生物医用钛金属材料由于其良好的力学性能、易加工性、与人骨相近的弹性模量、耐腐蚀性和良好的生物相容性被广泛应用于人工骨、关节、牙种植体等硬组织替代材料和心脏瓣膜、血管支架等血管材料。但钛及其合金本身存在生物惰性的缺点，植入人体后与周围组织不能达到骨性结合，只是简单的机械锁合，易被纤维组织包裹而与宿主组织隔离，长此以往会引起血栓而导致植入失败。另外，在临床手术中，细菌感染是很常见的一大问题，全面的消毒和无菌操作仍然避免不了术后感染的发生。临床上主要解决途径是注射抗生素，但抗生素注射具有特异性，需长期注射且会产生抗药菌株。载药型植入体料，可以在植入体表面定点释放药物，不仅可以避免一些不必要的副作用，而且可以控制药物浓度。
[0004]植入体材料的表面拓扑结构和化学成分在调节蛋白质吸附、细胞粘附、迀移、铺展、增殖和分化等生物学行为中起着至关重要的作用。随着微/纳米技术的快速发展，通过在植入体材料表面构建微/纳米结构来调控相关生物学行为被广泛研宄。同时，从仿生学角度出发，在生物医用材料表面构建微/纳米复合结构可以达到与骨组织机械锁合的目的。
[0005]大量研宄表明，适当尺寸的二氧化钛纳米管可以促进成骨细胞的功能，且在2007年二氧化钛纳米管被首次提出作为一种全新的药物释放平台用于医用植入体，二氧化钛纳米管可以加载任何药物，并且可以通过二氧化钛纳米管的长度、直径及管壁厚度来达到控制药物的释放。
[0006]目前，1102纳米管的制备方法主要包括以下三种:即模板法、水热法和电化学阳极氧化法。由于低成本和制备方法简单等特性，水热合成法和阳极氧化法具有被广泛应用的可能性。阳极氧化是目前制备有序二氧化钛纳米管阵列最常用的方法。阳极氧化法由于其制备方法简单，可控且高度有序等优点，在制备二氧化钛纳米管时具有明显的优势。自1999年，Zwilling等报道了通过阳极氧化法在金属钛片上获得纳米多孔氧化物结构。2001年，Gong等首次在氢氟酸水溶液中阳极氧化法制备了长度达到0.5微米且高度有序的二氧化钛纳米管阵列。
[0007]丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)是一种生物相容性好、生物可降解而且无毒的高聚物。具有良好的降解性能，可以通过改变分子量、乳酸(LA)与羟基乙酸(GA)的比例、及链端所含基团的性质和数量来精准的控制其降解速率。它已经被广泛用于生物医用材料方面，如气管更换，韧带重建，外科敷料，牙科修复，以及组织工程支架。作为在组织工程中应用的材料能够支持和促进骨修复和骨重建，因此是一种应用较广泛的植入体材料。
[0008]本发明针对二氧化钛纳米管药物缓释效果的不足而发明可降解高聚物涂覆的二氧化钛纳米管作为载药型的骨修复材料。二氧化钛纳米管和可降解高聚物都具有较好的生物相容性，不会在体内产生排斥和其他特异性反应。以二氧化钛纳米管作为药物载体，可实现高的载药量。采用可降解的高聚物作为外层的封装材料，可以实现药物的可控释放。因此该种载药型的骨修复材料既实现了高的载药量，又实现了药物的药性缓慢释放，并且能够支持和促进骨修复和骨重建。
【发明内容】
[0009]本发明的目的是提供一种载药量高、能使药物的药性缓慢释放的医用钛金属植入体材料及其制备方法。
[0010]为了达到上述目的，一方面，本发明提供了一种医用钛金属植入体材料，其包括钛金属，生长于钛金属表面的呈矩阵排布的二氧化钛纳米管，还包括涂覆于呈矩阵排布的二氧化钛纳米管端面且密封二氧化钛纳米管的可降解高聚物和装载于二氧化钛纳米管内的消炎抗菌药物。
[0011]第二方面，本发明提供了一种医用钛金属植入体材料的制备方法，包括如下步骤:
[0012]A.以钛金属为为阳极，以含F—的溶液为电解液，在电压为20-40V、温度为30-60°C条件下反应l_8h，清洗、干燥，得到表面生长有矩阵排布的二氧化钛纳米管的钛金属；
[0013]B.向步骤A得到的二氧化钛纳米管中装载消炎抗菌药物；
[0014]C.向矩阵排布的二氧化钛纳米管端面涂覆可降解高聚物溶液，干燥后得到目标产物。
[0015]本发明的有益效果是:
[0016](I)所制备的医用钛金属植入体材料，表面的可降解高聚物涂层具有良好的生物学活性，有利于植入人体的成骨细胞的粘附、迀移、铺展、增殖和分化等生物学行为；
[0017](2)利用T12纳米管大的比表面积，负载消炎抗菌药物，随着高聚物涂层的降解，药物释放出来，表现出良好的抗菌能力；
[0018](3)利用可降解高聚物作为药物缓释层，可通过控制药物缓释层的厚度，对药物释放速率进行调控，药物释放天数可长达40天。
【附图说明】
[0019]图1为本发明医用钛金属植入体材料的结构示意图；
[0020]图2为实施例一得到的矩阵排布的二氧化钛纳米管层端面的扫描电镜谱图；
[0021]图3为实施例一得到的样品涂覆一层丙交酯-乙交酯共聚物后的表面形貌扫描电镜谱图；
[0022]图4为实施例一得到的样品涂覆一层丙交酯-乙交酯共聚物后的纵切面扫描电镜谱图；
[0023]图5为实施例一得到的医用钛金属植入体材料涂覆不同层数丙交酯-乙交酯共聚物后在体外药物释放情况图谱。
【具体实施方式】
[0024]如图1所示，本发明一方面提供了一种医用钛金属植入体材料100，其包括钛金属1，生长于钛金属I表面的呈矩阵排布的二氧化钛纳米管2，还包括涂覆于呈矩阵排布的二氧化钛纳米管2端面且密封二氧化钛纳米管2的可降解高聚物3和装载于二氧化钛纳米管内的消炎抗菌药物4。
[0025]优选的，所述钛金属I包括纯钛金属、T1-6A1-4V合金、Ti_6Al_7Nb合金、Τ?-5Α1-2.5Sn合金、Τ?-5Α1-2.5Fe合金和镍钛合金。所述钛金属I可以是片状、管状或条状等可以想象得到的形状。
[0026]优选的，所述可降解高聚物3为下列材料中的一种或两种以上的混合物:乙交酯/丙交酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚己内酯和壳聚糖。进一步优选的，所述可降解高聚物3涂层厚度为0.75-10微米。
[0027]优选的，所述消炎抗菌药物4是下列物质的一种或两种以上的混合物:布洛芬、头孢他啶、环丙沙星、硫酸庆大霉素、呋苄西林、头孢拉定和头孢美唑。
[0028]本发明第二方面提供了一种医用钛金属植入体材料100的制备方法，包括如下步骤:
[0029]A.以钛金属I为为阳极，以含F-的溶液为电解液，在电压为20-40V、温度为30-60°C条件下反应l_8h，清洗、干燥，得到表面生长有矩阵排布的二氧化钛纳米管2的钛金属I ;
[0030]B.向步骤A得到的二氧化钛纳米管2中装载消炎抗菌药物4 ；
[0031]C.向矩阵排布的二氧化钛纳米管2端面涂覆可降解高聚物3溶液，干燥后得到目标产物。
[0032]所述可降解高聚物3为下列材料中的一种或两种以上的混合物:乙交酯/丙交酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚己内酯和壳聚糖。优选的，所述可降解高聚物3溶液质量体积比为1_5%，所述可降解高聚物3溶液分多次涂覆，每次涂覆量为0.02-0.05mL。
[0033]优选的，所述步骤A中电解液为0.1-0.4wt% NH4F, l_5vol % H2O的乙二醇或丙三醇溶液。
[0034]作为另外一种优选方式，所述步骤A中电解液为0.25vt% -1vt % HF水溶液或者为 0