作为jak3抑制剂的氮杂吲哚衍生物的制作方法
【专利说明】作为JAK3抑制剂的氮杂吲哚衍生物
[0001] 本披露提供了作为JAK3抑制剂并且因此有用于治疗通过抑制JAK3可治疗的疾病 (如癌症和炎性疾病）的化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物和用于制备这些 化合物的方法。
[0002] JAK3是作用于细胞因子信号传导的共有γ链受体亚基下游的一种细胞质酪 氨酸激酶。它对于响应IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9以及IL-21刺激的信号转导至 关重要（参见帅K(Shuai Κ)和刘B(Liu B)，JAK-STAT信号传导在免疫系统中的调节 (Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system)，《自然免疫学评论》（Nat Rev Immunol. )3:900-11. 2003和奥谢J. J(0' Shea J. J)等人免疫抑制的新模态：靶向JAK/ STAT通路（A new modality for immunosuppression: targeting the JAK/STAT pathway), 《自然评论：药物发现》(Nat Rev Drug Discov. )3:555-64. 2004)。与更加广泛地表达的其他 Jak家族成员相反，JAK3的表达主要局限于淋巴样和髓样细胞（参见约翰斯顿JA(Johnston JA)等人Jak_3Janus激酶响应于白介素-2的磷酸化与激活（Phosphorylation and activation of the Jak_3Janus kinase in response to interleukin-2)，〈〈自 然〉〉 (Nature)，370:151-3. 1994)。这使得JAK3成为免疫抑制的一个有吸引力的标靶。无 JAK3 的人患有重度联合免疫缺陷疾病（SCID)。这些个体展现出循环T与NK细胞的缺乏与正常 数量的B细胞（参见裴苏M(Pesu M)等人JAK3,重度联合免疫缺陷，和一类新的免疫抑制药 物（JAK3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs)，《免疫学评论》（Immunol Rev. )203:127-42. 2005)。在小鼠中，JAK3缺陷不仅导 致T与NK细胞耗尽，而且也导致B细胞耗尽（参见裴苏M等人JAK3,重度联合免疫缺陷， 和一类新的免疫抑制药物·《免疫学评论》203:127-42. 2005)。CP-690-550( -种泛Jak 抑制剂）阻断混合淋巴细胞反应（MLR)(参见库德拉斯E (Kudlacz E)等人新颖JAK-3抑 制剂CP-690550在不同鼠类模型中是一种强力免疫抑制剂（The novel JAK-3inhibitor CP_690550is a potent immunosuppressive agent in various murine models)，〈〈美国 移植杂志》（Am J Transplant)，4:51-7·2004)、延迟型超敏反应（DTH)(参见库德拉斯E 等人新颖JAK-3抑制剂CP-690550在不同鼠类模型中是一种强力免疫抑制剂，《美国移植 杂志》，4:51-7. 2004)以及胶原蛋白诱导的关节炎模型（参见米利奇AJ(Milici AJ)等人 在类风湿性关节炎的两种啮齿动物模型中通过抑制Janus激酶3保留软骨（Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3in two rodent models of rheumatoid arthritis)，《关节炎研宄与治疗》（Arthritis Res Ther.)10:R141-9· 2008)。其他 Jak 家 族成员包括涉及造血生长因子信号传导的Jak2,以及Jakl和与Jak2组合的Tyk2,它们对 干扰素信号传导是重要的并且有助于宿主抵抗力（参见帅K和刘B. JAK-STAT信号传导在 免疫系统中的调节《自然免疫学评论》3:900-11. 2003)。
[0003] 靶向JAK通路的多种化合物处于临床研发中，但是没有一种选择性针对单个JAK 家族成员。然而，这些研宄提供了 JAK通路在类风湿性关节炎中的临床验证（参见肯默 J (Krenmer J)等人与甲氨蝶呤组合的口服Jak抑制剂CP-690, 550在患有对甲氨蝶呤单独 响应不充分的活动性类风湿性关节炎的患者中是有效、安全且耐受良好的（The oral Jak inhibitor CP-690,550in combination with methotrexate is efficacious,safe and well tolerated in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate alone)，《关节炎和风湿病》（Arthritis&Rheum. )58:403 0a. 2008)。早在治疗起始之后I周即观察到疾病活性的改进，其中早在4周即观察到ACR20、 ACR50以及ACR70上的显著改进。JAK3抑制的其他临床应用包括肾脏移植、克罗恩氏病 (Crohn's disease)、银肩病以及JAK3依赖性造血性恶性肿瘤（参见圭雷斯基K (Ghoreschi K)等人，免疫细胞信号传导中的Janus激酶（Janus kinases in immune cell signaling)， 《免疫学评论》（Immunol Rev.)228:273-87.2009)。用CP-690,550对银肩病患者进行的 一个短期研究证明有效力，提示了在这一适应症中可能的效用（参见博伊MG(Boy MG)等 人，双盲法、安慰剂对照、剂量递增研究以评估CP-690, 550在患有银肩病的患者中的药理 效应(Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690, 550in patients with psoriasis)，《皮肤学研究杂志》 (J Invest Dermatol.) 129:2299-302. 2009)〇
[0004] 另外，引起JAK/STAT信号传导持续激活的突变已经描述且归因于不同白血病和 淋巴瘤的发病机制，包括T细胞急性淋巴母细胞性白血病（T-ALL;贝恩斯T(Bains，T.) 等人新近描述的激活T细胞急性淋巴母细胞白血病中的JAK3突变（Newly described activating JAK3mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia)，《白血 病》（Leukemia)26:2144-2146.2012;埃利奥特 N.E.(Elliott，N.E.)等人 FERM域 突变诱导成人T细胞白血病/淋巴瘤中的JAK3功能增加 （FERM domain mutations induce gain of function in JAK3in adult T-cell leukemia/lymphoma)，《血 液》（Blood) 118:3911-3921. 2011)和自然杀伤细胞T细胞淋巴瘤（NK-TCL;布查奇欧 A. (B〇UCheki〇Ua，A.)等人，通过激活突变使JAK3失调在结外鼻型自然杀伤细胞淋巴瘤中 赋予侵入性生长优点（JAK3deregulation by activating mutations confers invasive growth advantage in extranodal nasal-type natural killer cell lymphoma)，〈〈白血 病》(Leukemia) 2013年5月21日；古G.C. (K〇〇，G.C.)等人在自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤 中鉴别的 Janus激酶3_激活突变（Janus kinase 3-activating mutations identified in natural killer/T-cell lymphoma)，《癌症发现》（Cancer Discovery) 2:591-597, 2013)。在 BaF3细胞中的研究已展示这些突变可以转化（马兰热S. (Malinge，S.)等人人类急性巨核 母细胞白血病中的激活突变（Activating mutations in human acute megakaryoblastic leukemia)，《血液》（Blood) 112:4220-4226. 2008;沃尔特斯 D.K. (Walters, D.K.)等人急 性巨核母细胞白血病中JAK3的激活等位基因 （Activating al