粘合剂组件和包括该粘合剂组件的微针注入设备的制造方法
【技术领域】
[0001] 本公开一般涉及包括一个或多个层的粘合剂组件或系统，以及包括此类粘合剂组 件的微针注入设备。
【背景技术】
[0002] 透皮和局部药物递送可用于治疗剂处理，但可利用这些途径有效递送的分子的数 量可受限于皮肤的阻隔性。通过皮肤传输分子的主要阻隔是角质层（皮肤的最外层）。
[0003] 已提出了多种不同的皮肤处理方法，以便增加诸如角质层之类的最外层的渗透性 或孔隙率，由此来增强穿过或进入这些层的药物递送。角质层为由类脂区域分开的致密的 角质化细胞残余物的复合结构。角质层由角质形成细胞形成，所述角质形成细胞包括失去 其细胞核并且变成角质细胞的大多数表皮细胞。这些死细胞构成角质层，所述角质层具有 仅约10-30微米的厚度并且保护身体以免经受外源物质的侵入以及内源液体和溶解分子 的向外迀移。各种皮肤处理方法包括使用微针、激光消融、RF消融、热消融、透皮吸收超声 波、离子电渗疗法、或它们的组合。
[0004] 已公开了包括相对较小结构（有时称为微针或微钉）的阵列的装置以结合治疗剂 和其他物质通过皮肤和其他表面的递送来使用。通常将所述装置压贴皮肤以试图刺穿角质 层，使得治疗剂和其他物质能够顺序地或同时地穿过该层进入下面的组织。这些装置的微 针在接触角质层时将其刺穿，从而形成用作通道的多个微观狭缝，活性组分的分子可以通 过所述通道被递送到身体中。为了递送活性组分，微针装置可具有贮存器，以用于在将活性 组分递送穿过角质层之前以液态形式暂时地保持活性组分。在一些构造中，微针可以为中 空的，以提供直接地从贮存器穿过微针的液体流动路径，使得能够穿过皮肤递送治疗物质。 在另选的构造中，可以将活性组分涂布在微针阵列上，并在已穿刺角质层之后将活性组分 直接递送穿过皮肤。
[0005] 可结合施用装置来使用微针阵列，所述施用装置能够被使用若干次或用作单次使 用装置。微针阵列通常仅使用一次，用后即弃。
【发明内容】
[0006] 本发明人发现与施加微针有关的问题，包括：将针有效地且一致地插入到皮肤中 达期望深度的能力、在给药期间牢靠地保持微针与皮肤正确接触的能力、以及施加一致的 力以进行递送的能力。
[0007] 本公开一般涉及与透皮微针注入设备一起使用的粘合组件或系统，所述透皮微针 注入设备用于处理皮肤、将活性剂递送到皮肤、和/或从皮肤抽出液体。本公开的粘合剂组 件提供了微针注入设备的改善的皮肤粘附力，这可保持微针与皮肤的正确接触（并且到达 期望的深度）并且可最小化液体递送和/或抽出期间液体到皮肤表面上的渗漏。
[0008] 本公开的一些方面提供了微针注入设备。所述设备可包括外壳，所述外壳具有基 部和形成于基部中的开口，所述开口限定区域。所述设备还可包括施用装置，所述施用装置 包括微针阵列，所述微针阵列包括第一主表面和从第一主表面突出的多个微针。施用装置 可在（i)第一位置和（ii)第二位置之间运动，在所述第一位置中，微针阵列凹进外壳内使 得微针阵列不延伸超出外壳的基部，在所述第二位置中，微针阵列的至少一部分延伸穿过 基部中的开口并超出外壳的基部。所述设备还可包括附着到外壳的基部的粘合剂组件，所 述粘合剂组件包括至少部分地延伸到由开口限定的区域中的延伸部，使得当施用装置处于 第二位置时，微针阵列的第一主表面的至少一部分与粘合剂组件的延伸部接触。
[0009] 短语"注入设备"是指能够在一定期间内递送或抽出流体的一体化装置，并且并不 限于仅旨在用于输注的装置。因此，注入设备可用于例如将流体注入真皮中或者将流体从 组织抽出。
[0010] 术语"经皮"及其变型形式通常用于指穿过皮肤的任何部分的活性成分的任何递 送类型。即，经皮可通常包括系统性递送（即，活性成分穿过或基本上透过真皮进行传送， 使得活性成分被递送到血液中）和真皮内递送（即，活性成分部分地透过真皮（例如穿过 皮肤的外层（角质层））进行传送，其中活性成分被递送到皮肤中，例如以用于治疗牛皮癣 或用于局部麻醉剂递送）。即，如本文所用的透皮递送包括穿过皮肤的至少一部分（而不 必穿过皮肤的所有层）进行传送的活性成分的递送，而不仅仅是局部地施用到皮肤的外层 上。
[0011] 短语"中空微针"是指被设计用于刺穿角质层以有利于透过皮肤递送药物的特定 微观结构。以举例的方式，微针可包括能够刺穿角质层并将液体药物制剂递送到角质层下 面的皮肤或组织层的针或针状结构、以及其他结构。
[0012] 在本公开的施用装置的讨论中，术语"向下"及其变型形式有时用于描述微针被压 入皮肤中的方向，并且"向上"描述相反的方向。然而，本领域的技术人员将会理解，施用装 置可用于将微针相对于地球重力的方向成角度地或者甚至沿与地球重力方向相反的方向 压入皮肤中，并且这些术语仅用于简单地和清晰地描述相对方向。
[0013] 通过考虑【具体实施方式】和附图，本发明的其他特征结构和方面将变得显而易见。
【附图说明】
[0014] 图1为根据本公开的一个实施例的微针注入设备的透视图，所述微针注入设备包 括根据本公开的一个实施例的粘合剂组件。
[0015] 图2为图1的设备的分解透视图，示出了微针注入设备还包括根据本公开的一个 实施例的微针施用装置。
[0016] 图3为图1和图2的设备的底部平面图。
[0017] 图3A为图1-3的粘合剂组件的分解透视图，所述粘合剂组件包括粘合剂层。
[0018] 图3B为图1-3和3A的粘合剂组件的顶部平面图。
[0019] 图3C为图1-3和3A-3B的微针注入设备沿图3的线3C-3C截取的示意性剖视图。
[0020] 图4为处于待发状态的图1-3的设备的端部正视图。
[0021] 图5为图2的微针施用装置的顶部平面图。
[0022] 图6为图5的微针施用装置的底部平面图，示出了中空微针阵列。
[0023] 图7为图5和图6的微针施用装置的端部正视图，示出了中空微针阵列。
[0024] 图8为类似于图1的图1-7的微针注入设备的透视图，其中致动器被移除。
[0025] 图9为示出处于待发但非操作状态的图1-8的微针注入设备的纵向剖视图。
[0026] 图10为示出处于操作状态的图1-9的微针注入设备的纵向剖视图。
[0027] 图11为图5-7的微针施用装置的侧正视图。
[0028] 图12为图1-11的微针注入设备的一部分的放大示意图，示出了药筒与微针施用 装置的流体连通。
[0029] 图13A为图1-12的微针注入设备的横截面的局部视图，所述设备被示为处于待发 状态。
[0030] 图13B为图1-13A的微针注入设备的横截面的局部视图，示出了穿透皮肤的中空 微针。
[0031] 图13C为图1-13B的微针注入设备的横截面的局部视图，示出了流体从药筒到微 针施用装置的转移。
[0032] 图14为根据本公开的另一个实施例的微针注入设备的局部分解透视图，所述微 针注入设备包括另选的致动器（即，包括下压按钮）和另选的弹簧释放机构（即，采用销）。
[0033] 图15为图14的微针注入设备的局部侧面剖视图。
[0034] 图16为根据本公开的另一个实施例的粘合剂层的顶部平面图。
[0035] 图17为根据本公开的另一个实施例的粘合剂层的顶部平面图。
[0036] 图18为根据本公开的另一个实施例的粘合剂层的顶部平面图。
[0037] 图19为根据本公开的另一个实施例的粘合剂层的顶部平面图。
[0038] 图20为根据本公开的另一个实施例的粘合剂层的顶部平面图。
[0039] 图21为根据本公开的另一个实施例的粘合剂层的顶部平面图。
【具体实施方式】
[0040] 在详细说明本发明的任何实施例之前，应当理解本发明在其应用时并不受限于下 文描述中提及的或下列附图中所示的部件构造和布置细节。本发明可以具有其他实施例， 并且能够以各种方式实践或实施。还应当理解，本文所用的措辞和术语的目的在于描述，而 不应当被视作具有限制性。本文中所用的"包括"、"包含"或"具有"以及它们的变化形式 意在涵盖其后所列举的项目及其等同项目以及附加项目。除非另外指明或限定，否则术语 "安装"、"连接"、"支撑"、和"联接"以及它们的变型形式被广义地使用，并且涵盖直接和间 接安装、连接、支撑和联接。应当理解，可以采用其他实施例，并且可以进行结构改变或逻辑 改变，而不脱离本发明范围。此外，诸如"前"、"后"、"顶部"、"底部"之类的术语仅用于描述 元件彼此的关系，而决不用来描述装置的具体取向，也不用来指示或暗示装置的必要或需 要的取向，或用来规定本文所述发明在使用过程中的操作、安装、显示或设置方式。
[0041] 本公开一般涉及与透皮（例如，真皮内）微针注入器或注入设备一起使用的粘合 组件或系统，所述微针注入器或注入设备包括微针阵列，所述微针阵列被施加至皮肤（或 生物隔膜）以处理皮肤（即，在皮肤中产生小孔穴或穿孔或微孔）并且/或者将活性剂递 送到皮肤（或从皮肤抽出流体）。本公开的粘合剂组件通过在微针插入期间释放趋于破裂 注入设备的粘合剂下面的皮肤表层的力而提供微针注入设备对皮肤的改善的皮肤粘附力。 本公开的粘合剂组件还能够在高压流体递送期间将微针保持在真皮中，从而防止医学流体 渗漏到皮肤表面上。
[0042] 本发明的粘合组件可提供围绕微针阵列的粘合剂（例如，环形形状）和从粘合剂 环朝微针阵列延伸的一个或多个粘合剂延伸部（或"指状物"），从而可有助于将微针阵列 附着到皮肤。粘合剂延伸部可在两侧具有压敏粘合剂。当致动阵列时，阵列可碰撞并且附 着到粘合剂延伸部，并且抵靠皮肤推压粘合剂延伸部，由此促进阵列对皮肤的粘合。延伸部 可包括可从微针阵列的中心向外（例如，径向地）取向的一个或多个狭槽（或狭缝或通气 孔或凹口等），从而将延伸部分隔成多个延伸部并且允许空气在微针插入期间逸出。本公开 的粘合剂组件还可包括柔顺（例如，吸振）层，所述柔顺（例如，吸振）层可在微针插入期 间和佩戴或处理周期期间例如通过在皮肤弯曲或扭曲时最大化粘合剂的剥离角度来改善 皮肤粘合。
[0043] 如本文所用，术语"环形"或其派生词可以指具有外边缘和内边缘的结构，使得内 边缘限定开口。例如，环形盖可以具有圆环形或圆形形状（例如圆环）或任何其他合适的形 状，包括但不限于三角形、矩形、正方形、梯形、多边形等或它们的组合。此外，本公开的"环 形"不必是对称的，而是可以为非对称或不规则形状；然而，对称的和/或圆形的形状可能 具有某些优点。
[0044] 不受理论的束缚，下文大体描述了与一些现有微针注入设备有关的潜在性问题以 及本公开的粘合剂组件可如何解决或至少部分地克服这些问题的理论。
[0045] 微针注入设备通常用于将流体从注入器贮存器转移到身体内的部位。注入器渗漏 可定义为预期注入到身体部位但未施用到期望注入部位的流体。微针注入设备并且尤其真 皮内注入器通常被设计成将流体递送到真皮内空间。在此类微针注入器的使用期间，渗漏 通常出现在皮肤表面上。在注入器附着到皮肤之后，可致动装置（释放插入弹簧），这可向 下推动微针阵列，由此导致微针插入皮肤中。然后可释放流体贮存器或药筒，从而导致刺穿 药筒上的隔膜（形成从流体贮存器到真皮的流体路径）并且还对药筒中的流体加压。当流 体被加压时，流体可经由皮肤-微针界面渗漏到皮肤表面上。
[0046] 由于皮肤的弹性、可变形特性，为了将微针插入皮肤中并且为了避免皮肤隆起，通 常将微针高速（例如，介于5和14m/s之间）插入皮肤中。在微针插入期间，向下推动微针 阵列基部（例如，通过插入弹簧，如下文更详细所述）。在向下状态时，微针阵列基部（例 如，微针阵列的"第一主表面"）突出经过注入器基部例如至少约1.2_。微针阵列的第一 主表面突出经过注入器基部可有助于在流体注入期间保持皮肤紧贴微针。
[0047] 在一些现有的微针注入设备中，用于将注入器基部联接到皮肤的粘合剂包括围绕 基部中的开口（微针施用装置在被致动时从中突出）的环形粘合剂。当微针高速接触皮肤 时，通常产生径向冲击波，其可通过任意方式破裂粘合剂下面的皮肤或其最顶层（即，角质 层）。在插入期间，粘合剂下面的角质层的30%至70%可破裂，这取决于插入速度、皮肤的 穹顶高度、粘合剂与阵列的接近程度、以及阵列超出注入器基部的突起距离。
[0048] 角质层为表皮的最外层，所述最外层由死细胞（角质细胞）组成。角质细胞形成 于表皮的基层中，并且需要约14天将该层移动到皮肤表面，其在皮肤表面处剥落（称为脱 落）。角化粒（改性的桥粒）有利于通过连接该表皮层内的相邻细胞来促进细胞粘合。这 些复合物通过蛋白酶进行降解，从而最终允许细胞在表面处脱落。
[0049] 皮肤表面附近的角化粒为最弱的，从而允许角质层剥落，由此露出下面的新角质 层。当将压敏粘合剂放置在皮肤上时，其附着到表面角质细胞，所述表面角质细胞也具有最 弱的角化粒。当微针阵列在插入期间冲击皮肤时，径向冲击波可撕裂与围绕施用装置基部 中的开口的粘合剂接触的角质层的顶层。
[0050] 在高插入速度（例如，约8m/s)下，压敏粘合剂可充当固体。因此，当剥离力高速 施加到粘合剂-皮肤界面上时，粘合剂通常不从皮肤脱粘。相反，角质细胞保持附着到粘合 剂并且角质层破裂或撕裂。一旦撕裂，角化粒就不重新附接，即使它们彼此非常接近；并且 粘合失效。微针-皮肤界面处的渗漏可由于微针插入皮肤中仅约500微米的深度而发生。 在高压（~140千帕（kPa)、或20psi)下的流体递送期间，流体可在皮肤表面下大约300微 米离开针。真皮中的流体压力可推压皮肤远离微针。如果微针附近的粘合微弱，则皮肤可 推离微针并且流体可渗漏到皮肤表面上。此潜在性问题可在使用多个微针时而加重。
[0051] 解决此角质层破裂问题的一种方法是提供本公开的粘合剂组件，所述粘合剂组件 可与微针同时并且以相同的速度碰撞皮肤。
[0052] 本发明人已发现，一些现有的微针注入器在低插入速度下出现渗漏，因为微针未 足够深地插入皮肤中。然而，在较高插入速度下，注入成功（即，无渗漏）还由可称为"弹 簧床效应"、"台球效应"以及降低的皮肤粘合性而降低。当微针在针插入期间拉伸皮肤时， 可发生弹簧床效应。当微针注入器（例如，其基部）压贴皮肤时，微针阵列下面的皮肤可隆 起到腔中并且提供在插入期间与微针阵列相互作用的弹簧床状隔膜。在插入期间，微针的 一些动能可暂时转移到皮肤；并且当阵列减慢到某一速度时，皮肤将一些能量返回到微针 阵列，这类似于人在弹簧床上跳动。当微针阵列到达其行程终点并且碰撞注入器基部（例 如，从注入器的内部）时，可发生台球效应。在微针插入皮肤中之后，插入弹簧继续向下推 动阵列，直到其到达注入器基部，此时微针施用装置的至少一部分（例如，其基部和/或阵 列的第一主表面）接触注入器基部。在高插入速度下，微针施用装置可接触注入器基部并 且从注入器基部弹开，由此向下推动注入器基部并且向上推动阵列。然而，皮肤具有向下动 量，并且可在这种情况发生（即，"皮肤惯性"效应）时从微针滑脱。此外，在高插入速度下， 微针阵列可以较高的力碰撞皮肤，使得该力将皮肤从将注入器基部附着到皮肤的粘合剂撕 裂。
[0053] 本公开的粘合剂组件或系统、以及包括此类粘合剂组件的微针注入设备可通过以 下方式中的至少一种来改善皮肤粘合并且可在微针插入期间（和/或之后）抑制皮肤破裂 和撕裂，并且因此改善透皮（例如，真皮内）注入成功：（i)在皮肤插入期间使微针缓慢减 速；（ii)允许空气在微针插入期间从微针阵列与皮肤之间排出；（iii)当微针阵列突起距 离大于零时提供良好的粘合；（iv)最大化微针刺穿皮肤深度；(V)最小化弹簧床效应；(Vi) 最小化台球效应；(vii)最小化皮肤惯性效应；以及（viii)通过在皮肤弯曲时最大化粘合 剂剥离角度来最小化佩戴周期期间的注入器从皮肤的剥离。
[0054] 具体地讲，本公开的粘合剂组件可实现以下目标中的一者或多者：（1)消除角质 层破裂和撕裂，（2)将微针阵列粘附皮肤，以及（3)通过响应皮肤移动改变剥离角度来提升 注入器基部在微针阵列的周边对皮肤的粘附力。
[0055] 本说明的设备包括如下实施例，其可通过单次致动来启动，以通过微针阵列（例 如中空微针阵列）自动和可靠地穿透患者皮肤，然后以确保持续摄取的控制方式从贮存器 (例如即用型药筒）向皮肤自动释放和分配储存流体。有利地是，针对各个患者的多种流体 和剂量的定制化和有效递送可通过相对无创伤的方式来实现，同时最小化设备周围的流体 渗漏到皮肤表面上，取而代之的是将流体有效地递送到皮肤中。