局部类固醇组合物和方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年10月18日提交的美国专利临时申请61/715, 467号、2013年 6月19日提交的美国专利申请13/921，833号和同样于2013年6月19日提交的美国专利 申请13/921，859号的优先权。
技术领域
[0003] 本发明涉及治疗皮肤症状的局部制剂。更具体地，本发明涉及皮质类固醇材料的 储存稳定的乳液基（lotion based)组合物以及使用所述组合物治疗皮肤病的方法，所述皮 质类固醇材料例如卤倍他索丙酸酯和相关种类。
【背景技术】
[0004] 卤倍他索丙酸酯广泛用于治疗各种皮肤病学症状。通常，卤倍他索材料用于乳膏 基（cream based)或油膏基制齐丨」，一种广泛商用的该类产品以商标名"Ultravate?乳膏"售 卖（卤倍他索丙酸酯〇. 05%乳膏）。Ultravate?乳膏通常被视为本领域标准。然而，在许 多情况中医生和/或患者更喜欢使用乳液基制剂，通常认为皮质类固醇的乳液基制剂的治 疗性能比相应的乳膏基制剂差。
[0005] 如下详述，本发明涉及卤倍他索丙酸酯和其盐、以及其他卤倍他索酯和其盐、溶剂 化物等的乳液基制剂（统称卤倍他索材料）。卤倍他索酯的示例包括但不限于乙酸酯和丁 酸酯。本发明的卤倍他索丙酸酯0. 05%乳液具有高患者接受度，并且证明其临床功效与乳 膏基卤倍他索丙酸酯0.05%制剂相当，并且在许多实例中优于后者。此外，发现本发明的组 合物稳定且证明其具有非常好的长期储存稳定性。如下所述，实验数据证明本发明的组合 物在减少经表皮水分损失（TEWL)方面非常有效，这在处理干燥和炎性皮肤症状中是非常 需要的益处。皮肤电导研宄也证明了本发明的组合物能非常快速地穿透外皮层以保证最佳 水合。本发明的组合物包含成分的特定组合，所述成分协同性地相互作用产生上述增强效 果。
【发明内容】
[0006] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 括含卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物的卤倍他索材料；以及药学上可接受 的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种 或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0007] 任选地，本发明组合物中包含的脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、 十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物。
[0008] 任选地，所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化醇：月桂醇、肉豆寇醇、十六 烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物。
[0009] 任选地，所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和 其混合物。
[0010] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。 [0011] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、 十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙 酯。
[0012] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化醇：月桂 醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿 剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0013] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇，其 中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合 物，和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化 醇：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多 元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0014] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，其中所述多元醇保湿剂选自 下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和其混合物，和（c)己二酸二异丙酯。
[0015] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、 十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿剂，其中所述多元醇保湿 剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和其混合物，和（c)己二酸二异丙酯。
[0016] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化醇：月桂 醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿 剂，其中所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和其混合物， 和（c)己二酸二异丙酯。
[0017] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇，其 中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合 物，和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化 醇：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多 元醇保湿剂，其中所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和 其混合物，和（c)己二酸二异丙酯。
[0018] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中40°C储存6个月后，所述卤倍他索丙酸酯的量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索 丙酸酯总量的>98. 5%，其中30°C储存26个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为生产所 述局部乳液时所存在的卤倍他索丙酸酯总量的〈1 %，且其中25°C储存30个月后，所述卤倍 他索丙酸酯的降解量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索丙酸酯总量的〈3%。
[0019] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和 /或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯， 其中40°C储存6个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为所述卤倍他索丙酸酯的总量的 〈1.5%，其中30°C储存26个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为所述卤倍他索丙酸酯的 〈1 %，且其中25°C储存30个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为所述卤倍他索丙酸酯的 〈3%〇
[0020] 任选地，本发明的局部组合物还包含着色剂、防腐剂、pH控制剂、粘度控制剂、芳香 剂或其任意两种或多种的组合。
[0021] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述保湿剂、与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例 范围是 30-60:30-60:5-15。
[0022] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述保湿剂、与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例 范围是 39-48:39-50:10-15。
[0023] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所述多元醇保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例 范围为 44-46:40-43:11-13。
[0024] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所述多元醇保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例 为 46:42:12。
[0025] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物， 所述组合物基于重量包含：0.02-0. 10%卤倍他索材料；1-5 %己二酸二异丙酯；5-15 %辛 基十二烷醇；0. 50-2 %聚乙二醇1000十六烷醚；0. 50-2 %表面活性剂例如泊洛沙姆407 ; 1-3%十六烧醇；1-2%十八烧醇；0. 05-. 2%防腐剂例如对羟基苯甲酸（paraben)防腐剂， 例如对羟基苯甲酸丙酯和/或对羟基苯甲酸丁酯；5-15%丙二醇；1-5%甘油；足够调节所 述组合物的pH为范围约5-6. 5 (具体为5. 2-6. 2)的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等；任选地 0. 1-0. 2%的量的粘度控制剂（可为交联聚丙烯酸酯例如卡波姆）和适量水。
[0026] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物， 所述组合物基于重量包含：0.05%卤倍他索材料；3. 5%己二酸二异丙酯；10 %辛基十二烷 醇；1%聚乙二醇1000十六烷醚；1%表面活性剂例如泊洛沙姆407 ;2%十六烷醇；0. 66% 十八烷醇；0. 15%防腐剂例如对羟基苯甲酸防腐剂，例如对羟基苯甲酸丙酯和/或对羟基 苯甲酸丁酯；10%丙二醇；2. 5%甘油；足够调节所述组合物的pH为范围约5-6. 5的碱例如 氢氧化钠、氢氧化钾等；任选地〇. 15%的量的粘度控制剂（可为交联聚丙烯酸酯例如卡波 姆）和适量水。
[0027] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述局部乳液组合物是液滴水包油乳剂，所述液滴平均粒径范围为〇. 1-50微米，且液滴 的粒径分布范