曲司氯铵组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，尤其是涉及一种曲司氯铵组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 膀胱过度活动症（overactivebladder，0AB)是排尿功能障碍常见的临床表现之 一，国际尿控协会（internationalcontinencesociety，ICS)将其定义为逼尿肌无意识 收缩，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状，表现为尿频、尿 急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等症状。2007年，由中华医学会泌尿外科学分会颁布的 《膀胱过度活动症诊断治疗指南》将OAB定义为："一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿 频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁"。
[0003] 抗胆碱类药物是目前临床治疗OAB的一线药物，其通过选择性作用膀胱，阻滞介 导逼尿肌收缩的M受体，阻断乙酰胆碱与M受体结合，抑制逼尿肌不自主收缩，改善膀胱功 能。曲司氯铵是一种抗胆碱类药物，区别于其他几种抗胆碱类药物，曲司氯铵为季铵盐类， 具有很低的油水分配系数，很难通过细胞膜，中枢神经系统通透性较低，很难通过血脑屏 障，因而与OAB治疗相关的不良反应相对较少。但由于OAB治疗的疗程较长，临床上使用 产生的不良反应仍然是导致患者停止治疗的主要原因，因此降低曲司氯铵的不良反应成为 OAB药物治疗中亟待解决的问题。
[0004] 目前，国内上市的为德国马博士大药厂进口的曲司氯铵片（商品名为顺睦利），规 格为20mg，每天两次。根据临床试验数据统计，不良反应主要为眼干、便秘、反胃及中枢神经 系统毒性等副作用，发生率较高，其中眼干和便秘的发生率分别为20. 1%和9.6%，主要是 由于其进入人体后的突释现象造成血药浓度急剧增高所导致的。另外，由于曲司氯铵的主 要吸收部位在小肠，该药物在胃内迅速释放，在小肠部位的停留时间短，生物利用度较低， 只有10%左右，会给肾脏带来很大负担，同时会增加与肾脏排泄药物配伍的风险，且增加了 用药成本。在制备工艺方面，顺睦利采用传统湿法制粒，包括制软材、制粒及干燥等工艺，工 艺复杂。
[0005] 综上，亟需一种能减少突释引起的眼干、便秘、反胃及中枢神经系统毒性等不良反 应，生物利用度高且制备简便的曲司氯铵组合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是克服现有产品存在的问题设计开发了一种曲司氯铵组合物，其通 过合理配比稀释剂和粘合剂使得所述组合物经口服后在胃内迅速分散并形成部分漂浮，相 对缓慢地释放药物，一方面可维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高用药安全 性；另一方面，延长药物在胃肠道的停留时间，增加生物利用度，提高治疗效果，节约成本。 同时本发明还提供了一种曲司氯铵组合物的制备工艺，采用流化床一步制粒工艺，一步完 成制粒，节省时间提高效率，大大降低了生产成本。
[0007] 本发明的目的在于提供一种新型的曲司氯铵组合物。
[0008] 本发明的另一个目的在于提供所述的曲司氯铵组合物的制备方法。
[0009] 为了实现上述目的本发明提供了 一种曲司氯铵组合物，其中，所述组合物包括活 性成分、稀释剂、粘合剂和抗粘剂，按重量份计，所述活性成分为2~10份，所述稀释剂为 80~200份，所述粘合剂为1~20份，所述抗粘剂为1~5份。
[0010] 优选地，按重量份计所述曲司氯铵为3~8份。更优选地，所述曲司氯铵为3~5 份。最优选地，所述曲司氯铵为5份。
[0011] 优选地，按重量份计所述稀释剂为1〇〇~160份。
[0012] 优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖中的至少一种。
[0013] 优选地，所述稀释剂为微晶纤维素和乳糖，其重量份比为1 :1~1 :2。更优选地， 微晶纤维素和乳糖的重量份比为I:1. 1~I:1. 5。最优选地，微晶纤维素和乳糖的重量份 比为I:1. 1。
[0014] 优选地，按重量份计所述粘合剂为1~10份。更优选地，按重量份计所述粘合剂 为1~5份。进一步优选地，按重量份计所述粘合剂为1~2份。最优选地，按重量份计所 述粘合剂为2份。
[0015] 优选地，所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、虫胶中的至少一种。更优选地，所述粘 合剂为羧甲基纤维素钠。
[0016] 优选地，按重量份计所述抗粘剂为1~2份。更优选地，按重量份计所述抗粘剂为 1份。
[0017] 优选地，所述抗粘剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。更优选地，所述 抗粘剂为硬脂酸镁。
[0018] 优选地，所述组合物按重量份计，所述活性成分为3~8份，所述稀释剂为100~ 160份，所述粘合剂为1~5份，所述抗粘剂为1~2份。更优选地，所述活性成分为5份， 所述稀释剂为144份，所述粘合剂为2份，所述抗粘剂为1份。
[0019] 进一步地，所述组合物按重量份计，曲司氯铵5份，微晶纤维素69份，乳糖75份， 羧甲基纤维素钠2份，硬脂酸镁1份。
[0020] 优选地，所述组合物为口服制剂。更优选地，所述组合物为曲司氯铵胶囊或曲司氯 按片。进一步优选地，所述组合物的规格为10~20mg。
[0021] 为了实现本发明的另一目的，本发明提供了一种曲司氯铵组合物的制备方法，其 中，所述方法采用流化床一步制粒工艺，包括以下步骤：
[0022] 1)载药溶液配制：称取活性成分和粘合剂，分散在溶媒中得到载药溶液；
[0023] 2)制粒：称取稀释剂放置于流化床内，将载药溶液喷雾至流化床内制粒；
[0024] 3)整粒：摇摆制粒机整粒；
[0025] 4)总混：称取抗粘剂，与所述步骤3)整粒后得到的颗粒混合。
[0026] 优选地，步骤1)中所述溶媒为水或体积百分比含量为50~80%的乙醇水溶液。
[0027] 优选地，步骤1)中所述载药溶液的重量体积百分比含量为10~30% ;更优选地， 步骤1)中所述载药溶液的重量体积百分比含量为20~30%。
[0028] 优选地，步骤2)中所述流化床的物料温度为40~80°C。更优选地，所述流化床的 引风机频率为25~40HZ，雾化压力为0. 1~0. 3MPa。更优选地，所述流化床的引风机频率 为30~35HZ，雾化压力为0? 2MPa。流化床设备的引风机频率及雾化压力等参数根据设备 型号及生产批量会有一些不同。
[0029] 优选地，步骤3)中所述整粒指采用60~80目筛整理，平均粒径范围0. 2~0. 3mm。
[0030] 优选地，步骤4)中所述混合的时间为10~20min。
[0031] 本发明提供的一种曲司氯铵组合物制剂，其中，所述制剂可为任意口服制剂，包括 曲司氯铵胶囊和曲司氯铵片。优选地，其规格为10~20mg。
[0032] 与现有技术相比，本发明提供的曲司氯铵组合物及其制备方法的有益效果在于：
[0033] (1)本发明提供的曲司氯铵组合物，与已上市的曲司氯铵片相比，根据药典中溶出 测定方法已上市曲司氯铵片在15min完全溶出，有突释现象，而本发明在45min内累计溶出 75 %，90min完全溶出，血药浓度平稳，减少由于突释引起的眼干、便秘、反胃及中枢神经系 统毒性等不良反应，提高了用药安全性。
[0034] (2)本发明提供的曲司氯铵组合物，与已上市的曲司氯铵片相比，生物利用度大大 提高达到13%以上，减少了给药剂量，提高治疗效果。
[0035] (3)本发明提供的曲司氯铵组合物，配方简单，辅料少，安全性高。
[0036] (4)本发明提供的曲司氯铵组合物制备方法，采用流化床一步制粒工艺，一步完成 制粒，节省时间提高效率，大大降低了生产成本。
【附图说明】
[0037]图1溶出度比较中的溶出曲线。
[0038] 图2药代动力学研宄中药时曲线。
[0039] 图3临床试验中平均排尿频率变化曲线。
[0040] 图4临床试验中平均急迫性尿失禁频率变化曲线。
[0041] 图5临床试验中平均排尿量变化曲线。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】作进一步描述，本发明的优点和特点将 会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。 本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的 细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0043] 以下试剂除非特别声明，均可从正规渠道常规获得。
[0044] 实施例1:
[0045] 一种曲司氯铵组合物的制备方法，包括以下几个步骤：
[0046] (1)载药溶液配制：按照表1所示的配比称取曲司氯铵和粘合剂，分散在水中，配 制成重量体积百分比含量为30%的载药溶液；
[0047] (2)制粒：按照表1所示的配比称取稀释剂放置于流化床（重庆精工制药机械有 限责任公司，DPL1/3)内，物料温度为60°C，引风机频率为30HZ，雾化压力为0. 2MPa，将载药 溶液喷雾至流化床内制粒；
[0048] (3)整粒：摇摆制粒机，80目整粒；
[0049] (4)总混：按照表1所示的配比称取抗粘剂，与所述步骤（3)整粒后得到的颗粒混 合，混合时间为15min。
[0050] 常规填充胶囊，规格为15mg，溶出度曲线见图1。
[0051] 实施例2:
[0052] -种曲司氯铵组合物的制备方法，包括以下几个步骤：
[0053] (1)载药溶液配制：按照表1所示的配比称取曲司氯铵和粘合剂，分散在50%乙醇 水溶液中，配制成重量体积百分比含量为10 %的载药溶液；
[0054] (2)制粒：按照表1所示的配比称取稀释剂放置于流化床（重庆精工制药机械有 限责任公司，DPL1/3)内，物料温度为40°C，引风机频率为35HZ，雾化压力为0. 2MPa，将载药 溶液喷雾至流化床内制粒；
[0055] (3)整粒：摇摆制粒机，60目整粒；
[0056] ⑷总混：按照表1所示的配比称取抗粘剂，与所述步骤⑶整粒后得到的颗粒混 合，混合时间为20min。
[0057] 常规压片，规格为20mg，溶出度曲线见图1。
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