包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 根据35 U.S.C. § 119(e)，本申请要求于2012年11月9日提交的临时专利申请 S. N. 61/796, 390的权益，其内容通过引用并入本文。
[0003] 发明背景
技术领域
[0004] 在其一个方面，本发明涉及包含氢吗啡酮或其可药用盐以及纳洛酮或其可药用盐 的延长释放药物剂型（prolonged release pharmaceutical dosage form)。在其另一个方 面，本发明涉及这种延长释放药物剂型用于治疗人类的用途。
[0005] 现有技术的描述
[0006] 延长释放药物剂型是医疗从业者的工具库中用于治疗疾病的重要工具。与立即释 放药物剂型（immediate release pharmaceutical dosage form)相比，一般归于延长释放 药物剂型的常规益处之一包括由于降低施用频率而提高的患者依从性。
[0007] 有多种技术可用于获得延长释放剂型。可通过所谓的延长释放基质系统、延长释 放包衣、渗透剂型、多层剂型等来表现延长释放性质。
[0008] 当开发延长释放制剂时，通常需要相对于所涉药物活性剂的物理化学性质和生理 学性质来选择各自的制剂技术。对于制剂专家来说，这意味着大量的工作。当剂型包含诸 如阿片样激动剂（理论上其可被滥用，即，不用于药用目的）的药物活性剂时，这将更是如 此。
[0009]因此，对包含作为药物活性剂的阿片样镇痛剂的药物剂型有着持续的兴趣，所述 药物剂型提供延长释放性质并考虑了阿片样物质被滥用的可能性。
[0010] 国际公布号WO 2011/141488 [Danagher等（Danagher)]教导了包含氢吗啡酮和纳 洛酮的药物组合物。虽然Danagher中所公开的制剂代表本领域中的重要进步，但是仍然存 在改善的空间。特别地，存在对Danagher中所举例说明的药物组合物的一些特定实施方案 之稳定性和溶出性质之一或两者的改善空间。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的是提供新的延长释放药物剂型。
[0012] 因此，在其一个方面，本发明提供了包含多个有包衣的珠的延长释放药物剂型，每 个所述有包衣的珠包含：
[0013] (a)颗粒；
[0014] (b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：（i)氢吗啡酮或其可药用盐， (ii)纳洛酮或其可药用盐，（iii)抗氧化化合物和（iii)螯合化合物；以及
[0015] (C)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。
[0016] 在其另一个方面，本发明提供了有包衣的珠，其包含：
[0017] (a)颗粒；
[0018] (b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：（i)氢吗啡酮或其可药用盐， (ii)纳洛酮或其可药用盐，（iii)抗氧化化合物和（iii)螯合化合物；以及
[0019] (C)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。
[0020] 在其另一个方面，本发明提供了包含置于羟丙基甲基纤维素胶囊中的多个有包衣 的珠的延长释放药物剂型，每个所述有包衣的珠包含：
[0021] (a)颗粒；
[0022] (b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：（i)盐酸氢吗啡酮，（ii)盐酸 纳洛酮，（iii)抗氧化化合物和（iii)螯合化合物，其中（i)和（ii)以约2 : 1的重量比 存在；
[0023] (C)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含乙基纤维素；以及
[0024] (d)包被在第二层上的第三层，所述第三层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
[0025] 在其又一个方面，本发明涉及抗氧化剂（例如焦亚硫酸钠）与螯合剂（例如乙二 硝基四乙酸二钠盐二水合物）的组合用于改善延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质的用 途，所述延长释放剂型包含（i)氢吗啡酮或其可药用盐和（ii)纳洛酮或其可药用盐。
[0026] 本发明人已经发现抗氧化剂（例如焦亚硫酸钠）与螯合剂（例如乙二硝基四乙酸 二钠盐二水合物）的组合可用于改善延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质（或溶出谱 (dissolution profile)-这些术语在全文中可互换地使用）的用途，所述延长释放剂型包 含（i)氢吗啡酮或其可药用盐和（ii)纳洛酮或其可药用盐。虽然以下举例说明的实施方 案集中在这种有包衣的珠形式的延长释放剂型，但是认为在其他剂型（例如Danagher中所 述的那些）中也可见到稳定性和/或溶出性质的改善。因此，认为在包含（i)氢吗啡酮或 其可药用盐和（ii)纳洛酮或其可药用盐型作为活性成分的其他剂型（例如基质剂型等） 中也可见到稳定性和/或溶出性质的改善。改善剂型稳定性的非限制实例包括改善剂型的 24个月保质期（shelf life)稳定性。
[0027] 抗氧化化合物不受特别限制。
[0028]优选地，抗氧化化合物选自焦亚硫酸钠、丁羟甲苯（BHT)、丁羟茴醚（BHA)、没食子 酸丙酯（PG)、半胱氨酸（CYS)、a生育酚、抗坏血酸、磷酸、焦亚硫酸钾、提供抗坏血酸的抗 坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠以及这些中两种或更多种的任意混合物。
[0029] 优选地，抗氧化化合物以以下的量存在：约0. 001 %至1. 0%，更优选为约0. 01% 至约1. 〇%，更优选为约0. 01%至约0. 1%，更优选约0. 01%至0. 005%。
[0030] 在一个更优选的实施方案中，抗氧化化合物选自（括号中为优选的量）焦亚硫酸 钠（约0.001 %至约1.0% )、丁羟甲苯（BHT)(约0.01 %至约1.0% )、丁羟茴醚（BHA)(约 0.001%至约1.0%)、没食子酸丙酯（PG)(约0.001%至0.1%)、半胱氨酸（CYS)、a生育 酚（约0.001 %至约0.05% )、抗坏血酸（约0.01 %至约0? 1% )、磷酸（约0.001 %至约 0? 005% )、焦亚硫酸钾（约0? 001 %至约L0% )、提供抗坏血酸的抗坏血酸钠（约0? 01% 至约0? 1% )、亚硫酸氢钠（约0.001%至约1.0% )、亚硫酸钠（约0.001%至约1.0% )以 及这些中两种或更多种的任意混合物。
[0031] 最优选的抗氧化剂是焦亚硫酸钠（优选地以约0. 001 %至约1. 0%的量使用）。
[0032] 螯合剂不受特别限制。
[0033]优选地，螯合剂是乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸盐（例如，EDTA HC1)、富马酸 以及这些中两种或更多种的任意混合物。
[0034] 当螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐（例如，EDTA HC1)时，优选的是，其 以约0. 005 %至约0. 1 %的量使用。
[0035] 当螯合剂为富马酸时，优选的是，其以高达约0. 004%的量使用。
[0036] 将上文所表示的抗氧化化合物和螯合剂的量称为％。这旨在意指延长释放剂型的 含药部分的重量％。在本发明延长释放剂型的有包衣的珠实施方案的情况下，通常将活性 成分用于药物层并且上述抗氧化化合物/螯合剂的量可为该药物层的重量％。在本发明延 长释放剂型的基质实施方案的情况下，活性成分通常与一种或更多种基质形成材料混合以 形成基质组合物，上述抗氧化化合物/螯合剂的量可为该基质组合物的重量％。
[0037] 优选实施方案详述
[0038] 可在不存在未在本文特别公开的任意一个或更多个要素、一个或更多个限制的情 况下，适当地实施如以下说明性地描述的本发明。
[0039] 将针对具体实施方案并且参照某些附图来描述本发明，但本发明不限于此，而仅 受权利要求的限制。除非另外指明，否则一般以其通常的含义来理解下文中所列出的术语。
[0040] 当将术语"包括/包含（comprising) "用于本说明书和权利要求中时，其不排除其 他要素。对于本发明的目的而言，认为术语"由......组成（consisting of)"是术语"包 含......（comprising of) "的优选实施方案。如果下文中将组定义为包含至少某些数量 的实施方案，则这也理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。
[0041] 除非另外特别指明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
[0042] 在本发明的上下文中，术语"约"或"大约"表示本领域技术人员所理解的精确度 区间以仍然确保所讨论的特征的技术效果。该术语通常表示偏离所表示数值的±10%，优 选为±5%。
[0043] 术语"体外释放"及其语法变体以及类似的表达是指当根据如Ph. Eur. 2. 9. 3第6 版所描述的欧洲药典通过桨法测试体外释放速率时，药物活性剂（例如，氢吗啡酮HC1)从 药物组合物中释放的释放速率。在500ml或900ml pH L 2的模拟胃液（simulated gastric fluid，SGF)溶出介质中，通常将桨速设定为75rpm或lOOrprn。在各时间点抽取等份量的溶 出介质，并通过HPLC分析，所述HPLC使用C18柱，用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液（70 : 70; pH 2.9)以LOml/分钟的流速洗脱并在220nm下检测。如果在本发明的上下文中使用不 同的测试方法（例如，具有40% (v/v)乙醇的SGF)测定体外释放速率，则其是特别地指明 的。
[0044] 溶出液的量和桨设备的转速可取决于所测试的活性剂的量。例如，可在500ml溶 出液中在75rpm下测试包含高达16mg氢吗啡酮HCl的药物组合物，然而可在900ml溶出液 中在IOOrpm下测试更高剂量强度。
[0045] 术语"模拟胃液，pHL2" 是指 0? INHCl，pHL2。
[0046] 在本发明的上下文中，术语"立即释放"或"常规释放"是指示出未由特定的制剂 设计和/或制造方法刻意修饰的活性物质之释放的药物组合物。对于口服剂型，这意味着 活性物质的溶出谱基本上取决于所述活性物质的固有性质。通常，术语"立即释放"或"常 规释放"是指在45分钟时在体外释放>75% (按重量计）的药物活性剂的药物组合物。
[0047] 在本发明的上下文中，可互换地使用术语"延长释放"和"控制释放"，并且其是指 示出比通过相同途径施用的常规释放药物组合物更缓慢的活性剂释放的药物组合物。通过 特定的制剂设计和/或制造方法来实现延长或控制释放。通常，术语"延长释放"和"控制 释放"是指在45分钟时在体外释放<75% (按重量计）的药物活性剂的药物组合物。 [0048] 可通过不同方式获得延长释放性质，例如通过包衣（随后将其指定为延长释放包 衣）来获得。
[0049] 为了获得"延长或控制释放"性质，通常使用已知的可延长从包含例如延长释放包 衣的剂型中释放的材料。这种"延长或控制释放材料"的典型实例是疏水聚合物（例如乙 基纤维素）、亲水聚合物（例如羟丙基纤维素）等。"延长或控制释放材料"的性质可取决 于释放性质是否通过"延长释放包衣"来获得。术语"延长释放包衣材料"表示用于获得延 长释放包衣的材料。
[0050] 术语"延长释放包衣制剂"或"控制释放包衣制剂"是指包含至少一种延长释放材 料或控制释放材料以及至少一种氢吗啡酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的药物组合 物。可互换地使用术语"延长释放材料"和"控制释放材料"。在"延长释放包衣制剂"或 "控制释放包衣制剂"中，将"延长释放材料"或"控制释放材料"置于药物活性剂上以形成 扩散阻挡层（diffusion barrier)。通常，与在基质制剂中不同，所述活性剂没有与延长释 放材料密切混合并且延长释放包衣没有形成其中分布活性剂的三维结构。如该术语所指， 所述延长释放材料形成了在活性剂之上的层。所述药物活性剂经过延长的时间段（例如，8 小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时）从延长释放 包衣制剂中释放。
[0051] 应理解，如果药物活性剂的溶出谱与立即或常规释放制剂相比有所减缓，则认为 材料可用作延长或控制释放材料。如果可将延长或控制释放材料用于制造延长或控制释放 包衣，则认为所述材料为延长或控制释放包衣材料。
[0052] 用于将已经延长或控制的释放调整至特定谱的可药用赋形剂并不一定被视为延 长或控制释放材料。
[0053] 当提及将延长释放包衣置于药物活性剂上时，不必将这解释为意指必须使这样的 包衣直接在这样的药物活性剂上成层。当然，如果使药物活性剂在载体（例如nu-pareil 珠）上成层，则可将所述包衣直接置于其上。
[0054] 可通过将药物活性剂与载体（例如non-pareil珠）组合并且将延长释放包衣置 于所述组合上来获得具有控制或延长释放包衣的药物组合物。这样的包衣可由聚合物制 成，所述聚合物例如纤维素醚（优选为乙基纤维素）