包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用图
【专利说明】包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和任选的另一种抗糖尿 病药的药物组合物及其用途
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称；包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和 任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途；申请号；201080007025.4 ;申请日； 2010.02. 11)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及选自下文所述的G3组的第S种抗 糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种尤其选自I型糖尿病、II型糖尿病、 葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的病症。
[0003] 此外，本发明设及在有需要的患者中实现W下目的的方法：
[0004] -预防代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；
[0005] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;
[0006] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、膜岛素抗性和/或代谢 综合征进展成II型糖尿病；
[0007] -预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病 症或障碍；
[0008] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；
[0009] -预防或治疗膜腺0细胞退化、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞的功能、和/ 或恢复膜岛素分泌功能；
[0010] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；
[0011] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[001引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 该些病症进展、延迟或治疗该些病症；
[0013] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[0014] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0015] -治疗或预防肾结石；
[0016] -治疗低钢血症；
[0017] 该些方法的特征在于下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗 糖尿病药组合或交替给药。
[001引此外，本发明设及SGLT2抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0019] 此外，本发明设及DDPIV抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0020] 此外，本发明设及下文所定义的第=种抗糖尿病药在制备用于上下文所述方法中 的药物中的用途。
[0021] 本发明还设及本发明的药物组合物在制备用于上下文所述方法中的药物中的用 途。 现有技术
[0022] II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭 及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与屯、血管疾病的风险增加2至5倍有关。
[0023] 在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成膜岛 素依赖性，必须每天注射膜岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
[0024]英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDi油etesStudy,UKPDS) 证明W二甲双脈、横酷脈或膜岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善化bAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，该归因于0细 胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症（即屯、血管事件）的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。
[00巧]疗法（例如一线或二线疗法和/或单一疗法或（初始或追加（add-on))组合疗 法）中常用的口服抗糖尿病药物包括（但不限于）二甲双脈、横酷脈、唾挫烧二酬、列奈 (glinides)及a-葡萄糖巧酶抑制剂。
[0026] 治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤（包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或屯、血管并发症）的主要原因。
[0027] 因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低屯、血管发病率 及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足 的需要。
[0028]S化T2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。化喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开 于W0 01/27128、W0 03/099836、W0 2005/092877、W0 2006/0：M489、W0 2006/064033、W0 2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO 2007/093610、W0 2007/128749、W0 2008/049923、W0 2008/055870、W0 2008/055940 中。提 出化喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
[0029] 在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此 可用作抗糖尿病祀点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 化rush-bordermembrane)中的钢依赖性葡萄糖共转运载体（S化T)沿钢梯度进行。存在至 少S种表达模式W及物理化学特性不同的SGLT亚型。S化T2仅表达于肾脏中，而SGLT1还 表现于如肠、结肠、骨骼及屯、肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应 器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸 收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力 在葡萄糖浓度大于lOmM时饱和，从而导致糖尿（"糖尿病"）。此阔浓度可能因S化T2受抑 制而降低。在SGLT抑制剂根皮巧（phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡 萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
[0030]DPPIV抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。
[0031]例如，DPPIV抑制剂及其用途公开在W0 2002/068420、W0 2004/018467、W0 2004/018468、W0 2004/018469、W0 2004/041820、W0 2004/046148、W0 2005/051950、 W0 2005/082906、W0 2005/063750、W0 2005/085246、W0 2006/027204、W0 2006/029769、 W02007/014886、W0 2004/050658、W0 2004/111051、W0 2005/058901、W0 2005/097798、W0 2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670、WO2007/054201、WO2007/128721 或WO 2007/128761 中。
[0032] 发明目的
[0033] 本发明的目的在于提供预防代谢障碍（尤其II型糖尿病）、减缓该代谢障碍进展、 延迟或治疗该代谢障碍的药物组合物及方法。
[0034] 本发明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控 制的药物组合物及方法。
[0035] 本发明的另一目的在于提供改善尽管已进行抗糖尿病药物（例如二甲双脈）单一 疗法或尽管已进行两种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的 药物组合物及方法。
[0036]本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异 常（IFG)、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合物及方法。
[0037] 本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或 障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合物及方法。
[0038] 本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物 组合物及方法。
[0039] 本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的新的药物组合物，该些代 谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)和/或高血糖症，该药物 组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
[0040] 由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
[00川发明概述
[0042] 在本发明范围内，现已令人惊奇地发现包含SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及选自 下文所述的G3组的第=种抗糖尿病药的药物组合物可有利地用于预防患者的代谢障碍、 减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及 预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相近疾病状态的新的治疗可能性。
[0043] 因此，在第一方面中，本发明提供包含W下的药物组合物：
[0044] (a)S化T2抑制剂，和
[0045] 化)DPPIV抑制剂，和
[0046] (C)选自W下的G3组的第S种抗糖尿病药：双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、 a-葡萄糖巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
[0047]根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自W下的代谢障碍、减缓 该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法；I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降 低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠 期糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗 糖尿病药（例如）W组合或交替（alternation)给予患者。
[0048] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/或降低空腹血 浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白化Ale的方法，该方法的特征在于上下文 定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给 予患者。
[0049] 本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素 抗性和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
[0050] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐 量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方 法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病 药（例如）W组合或交替给予患者。
[0051] 通过使用本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与 血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
[0052] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自W下的病症或障碍、减 缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法；糖尿病并发症，例如白内障及微血 管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗 塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、 肌病、屯、力衰竭、屯、律失常及血管再狭窄，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。尤其可治疗糖 尿病性肾病的一个或多个方面（例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿）、减缓其进展、或延迟 或预防其发作。术语"组织缺血"尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤 口愈合异常及糖尿病性溃瘍。术语"微血管及大血管疾病"及"微血管及大血管并发症"在 本申请中可互换使用。
[0053] 通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性，过量水平的血糖不会 转化成不溶的储存形式（如脂肪），而是经患者的尿排泄。在使用SGLT2抑制剂的动物模型 中，可见脂肪减少占所观察到的体重降低的大部分，而未观察到身体水份或蛋白质含量的 显著变化。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
[0054] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供降低体重和/或身体脂肪、或预 防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，该方法的特征在于上 下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交 替给予患者。
[00巧]本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与膜岛素无关。因此，有可 能在不对膜腺0细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合 物，可延迟或预防0细胞退化及0细胞功能降低，例如膜腺0细胞的细胞调亡或坏死。此 夕F，可改善或恢复膜腺细胞的功能，且增加膜腺0细胞的数量及大小。其显示可通过用本 发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的膜腺0细胞的分化状态及增生正常化。
[0056] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或治疗膜腺e 细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞功能、和/或恢 复膜岛素分泌功能的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及 任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0057] 通过给药本发明的组合或药物组合物，可降低或抑制异位脂肪（ectopicfat)(尤 其肝脏的异位脂肪）的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预 防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪（尤其肝脏的异位脂肪）的异常蓄积引起的疾病或病症 的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖 尿病药（例如）W组合或交替给予患者。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选 自；一般脂肪肝（general化ttyliver)、非酒精性脂肪肝（NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎 (non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精 诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
[0058] 由此，本发明的另一方面在有需要的患者中提供保持和/或改善膜岛素敏感性和 /或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗性的方法，该方法的特征在于上下文定义的 S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0059] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTM巧、减缓该些病症进展、延迟或治疗该些病症的方 法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病 药（例如）W组合或交替给予患者。
[0060] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、延迟或减少N0DAT和/或 PTMS相关并发症（包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡）的方法，该方 法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例 如）W组合或交替给予患者。
[0061] 本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此，根据本发明 的另一方面，在有需要的患者中提供治疗局尿酸血症及局尿酸血症相关病症（例如痛风、 高血压及肾衰竭）的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及 任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。患者可为糖尿病患者或非糖尿 病患者。
[0062] 给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。此渗透排泄及水释放的增加及尿酸盐含量 的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此，在本发明的另一方面中，在有需要的患者中 提供治疗或预防肾结石的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0063] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供治疗的低钢血症、水滞留（water retention)及水中毒（waterintoxication)的方法，该方法的特征在于上下文定义的 S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。 通过给予本发明的药物组合物，有可能通过对肾脏起作用逆转水滞留及与该些疾病及病症 相关的电解质不平衡，来逆转低钢血症、水滞留及水中毒的作用。
[0064] 根据本发明的另一方面，提供SGLT2抑制剂的用途，其用于制备在有需要的患者 中实现W下目的的药物：
[0065] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；I型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖 症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或
[0066] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0067] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0068] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0069] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0070] -预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0071] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0072] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[007引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 其进展、延迟或治疗该些病症；
[0074]-预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[00巧]-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0076] -治疗或预防肾结石；
[0077] -治疗低钢血症；
[0078] 该用途的特征在于该SGLT2抑制剂与上下文定义的DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予。
[0079] 根据本发明的另一方面，提供上下文定义的DPPIV抑制剂的用途，其用于制备在 有需要的患者中实现W下目的的药物：
[0080] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖 症、超重、肥胖症及代谢综合征；或
[0081] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0082] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0083] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0084] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0085]-预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0086]-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0087] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[0088] 该用途的特征在于该DPPIV抑制剂与上下文定义的SGLT2抑制剂及任选的第S 种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予。
[0089] 根据本发明的另一方面，提供上下文定义的第=种抗糖尿病药的用途，其用于制 备在有需要的患者中实现W下目的的药物：
[0090] -预防W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型糖尿 病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超 重、肥胖症及代谢综合征；或
[0091] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0092]-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0093]-预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0094]-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0095]-预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0096]-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异