桑姜感冒注射液在制备雾化和直肠给药制剂中的应用及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及复方中药制剂领域，特别是一种用于雾化和直肠给药的桑姜感冒注射 液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 上呼吸道感染简称上感，又称普通感冒。是包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称。 广义的上感不是一个疾病诊断，而是一组疾病，包括普通感冒、病毒性咽炎、喉炎、疱疹性咽 峡炎、咽结膜热、细菌性咽-扁桃体炎。狭义的上感又称普通感冒，是最常见的急性呼吸道 感染性疾病，多呈自限性，但发生率较高。成人每年发生2~4次，儿童发生率更高，每年 6~8次。全年皆可发病，冬春季较多。由于在我国感冒滥用抗生素的现象十分严重，具有 清热解毒和抗病毒作用的中药在临床上发挥着越来越重要的作用。传统的桑姜感冒注射剂 的有效成分为桑叶、菊花、紫苏、连翘、苦杏仁和干姜六味中药，具有疏散风热、清肺润燥、解 表散寒、抗菌抗炎、镇咳平喘、发汗解表，温肺止呕之功效。实践证明，该注射剂不仅具有抗 菌抗炎的双重作用，而且可以祛痰止咳，治疗感冒引起的咳嗽、头痛和咽喉肿痛，对风寒风 热感冒都有效，在临床上应用十分广泛。
[0003] 将桑姜感冒注射剂采用肌肉注射的方法，通过组织吸收，速度较慢，而且既给患者 带来痛苦，还会造成注射局部硬结，甚至肿痛，继发感染，经常注射容易导致臀肌挛缩综合 征，采用肌肉注射的方法明显限制了其在临床上的应用。特别是针对儿童的注射剂，因小孩 在注射药物的过程中，注射器的针头容易被因为疼痛而扭动身体的小孩给折断在肌肉中或 者划伤小孩的皮肤，从而对儿童造成伤害。
[0004] 传统中药注射剂中通常使用聚山梨酯80作为增溶剂，在临床使用中会出现一些 安全性问题，如过敏、溶血等不良反应，在动物的药理毒理试验中也发现聚山梨酯80可能 对心血管等系统有一定的影响。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明采用聚乙二醇400作为增溶剂，可以完美地替代聚山梨酯80,具有以下优 势：①低组胺释放一术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素。②低溶血作用。③较高的生理 耐受性。④可用蒸汽灭菌法，无需昂贵的无菌制造工艺。⑤高增溶能力一使低容量高剂量 的注射成为可能。⑥低粘度，即使在高浓度时，30%溶液亦可无痛给药。
[0007] 通过将聚乙二醇400作为增溶剂而制备出的专门用于雾化治疗和直肠给药治疗 的药物，较之注射剂的肌肉注射： 直肠给药具有以下优点：①减轻药物对肝、肾的毒副作用：儿童(尤其是1-3岁婴幼儿） 的肝、肾等器官发育还不健全。口服给药，一般经由肝肾等器官代谢；而直肠给药是通过直 肠的黏膜吸收，直接进入大循环，可减少药物对胃肠道的刺激，也减轻药物对肝肾的毒副作 用。②直肠给药剂量准确、方便、安全：小儿口服给药不易灌喂，孩子在哭闹时易出现呛药、 呕吐，往往影响有效剂量；注射给药，虽有它一定的优点，但不易被儿童接受，且不方便，需 在一定条件和操作技巧下才能完成，直肠给药只需让孩子俯卧位，将药液轻轻推入肛门内。 ③直肠给药途径吸收快、起效快：国内外有关人员曾对片剂、胶囊、注射剂、栓剂等四种剂型 进行生物利用度测定研究，结果，直肠给药半小时就能起效，口服约一个小时起效。它们吸 收后,血药浓度维持时间相似,都约4小时。注射给药，吸收快，但消除也快，在体内维持血 药浓度时间很短，呈直线下降。因此儿童直肠给药比其他给药途径更好、更优越。
[0008] 雾化吸入疗法是用专门的雾化装置将药物溶液雾化成微小颗粒，吸入呼吸道及肺 部使药物沉积在呼吸道内治疗疾病，相对于传统的打针吃药，这种治疗方法给药剂量小且 有效地降低了副作用。雾化吸入给药具有如下优点：①吸入的药物可直接到达患病部位呼 吸道和肺部，因此比口服药物起效快，而且更为有效。②由于药物直接进入呼吸道，其用量 最多只需其它给药方式的十分之一，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于儿童和老 人尤为重要。③湿化气道，稀释痰液，可以普遍用于各种呼吸道疾病。④对于某些以病毒感 染为主的、可自愈的疾病（如：感冒），雾化吸入治疗可明显减轻症状，缩短病程。⑤药物作 用直接，对缓解支气管哮喘效果显著且迅速，优于其他治疗方式；甚至在危急时刻能够挽救 病人的生命。
[0009] 本发明的目的在于提供一种桑姜感冒注射液，特别是一种桑姜感冒注射液的制备 方法。
[0010] 本发明还在于提供一种桑姜感冒注射液，其目的是用于雾化和直肠给药。
[0011] 本发明所述的桑姜感冒注射液，由桑姜提取液、增溶剂、助溶剂和pH调节剂组成， 其具体含量为：桑姜提取物80~100ml、增溶剂1~10ml、助溶剂1~15ml、pH调节剂 0· 1 ~0· 5g〇
[0012] 进一步，所述的桑姜感冒注射液，其成分及其含量为：桑姜提取物80~90ml、增溶 剂1~5ml、助溶剂1~5g、pH调节剂0· 1~0· 3g。
[0013] 进一步，所述的桑姜感冒注射液，其成分及其含量为：桑姜提取液85ml、增溶剂 4ml、助溶剂6g、pH调节剂0. 3g。
[0014] 所述的增溶剂为聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188中的 一种或多种，优选聚乙二醇400,用量为2~4ml。
[0015] 所述的助溶剂为葡甲胺。
[0016] 所述的pH调节剂为氢氧化钠。
[0017] 本发明所述的桑姜提取液中的原药材的处方为，以重量份计：桑叶150g、菊花 2〇g、紫苏80g、连翘80g、苦杏仁80g、干姜50g。
[0018] 本发明所述的桑姜感冒注射液，其特征在于，是通过以下方法制得的： (1) 向桑姜提取液中加入PH调节剂调节药液pH值，再加入氯化钠调至等渗，静置3-10 小时后，滤过取滤液； (2) 向步骤（1)中得到的滤液中加入增溶剂和助溶剂，煮沸后，1. 2 μ m微孔过滤，得滤 液后补加注射用水至1000ml，灭菌后，即得桑姜感冒注射液。
[0019] 本发明所述的桑姜提取液，其特征在于，是通过以下步骤得到的： (3) 取按配方中的桑叶、连翘、菊花、干姜、苦杏仁、紫苏叶分别进行粉碎处理，再将粉碎 后的六味药材混合； (4) 向步骤（3)中得到的混合药材中加入药材重量的4倍的水，浸泡2小时； (5) 将步骤（4)中得到的湿药材连同其浸泡液装入特制的容器中，在压强为200~ 600MPa的条件下进行超高压提取，提取2~3次，每次5~lOmin，合并提取液，浓缩至相对 密度为I. 01~1. 25 (60~65°C测）； (6) 向步骤（5)得到的浓缩液中加入无水乙醇至药液含醇量为60-95%，静置24-36小 时，过滤，滤液浓缩至相对密度为I. 01~1. 25 (60~65°C测）； (7) 向步骤（6)得到的浓缩液中加入天然澄清剂，搅拌均匀，温度保持在25-85°C，静置 6-8小时后，离心，取上清液； (8) 向步骤（7)的上清液中加入活性炭，搅拌； (9) 将步骤（8)中得到的上清液进行1. 2 μ m微孔过滤，滤液浓缩，得相对密度为1. 05~ L 15 (75~85°C测）的桑姜提取物。
[0020] 步骤（7)中所述的天然澄清剂，为ZTC1+1 II。
[0021] 步骤（7)中所述的天然澄清剂，为ZTC1+1 II，其中A、B组分加入量分别为药液体 积的 2-10% 和 4-20%。
[0022] 本发明中采用聚乙二醇400作为增溶剂替代传统中药注射剂通常使用的聚山梨 酯80,能够有效避免在临床使用中出现的一些安全性问题，如过敏、溶血等不良反应，以及 在动物药理毒理试验中出现的对心血管等系统的影响。聚乙二醇400作为增溶剂，可以完 美地替代聚山梨酯80: ① 粘度是增溶剂使用中的一个重要因素，尤其是在注射应用中，高粘度溶剂能引起对 血管系统的刺激和其他一些严重问题。粘度随增溶剂剂量的增加而增加。在与聚乙二醇 400的对照中发现，聚山梨醇酯80的粘度在高浓度时增加迅速（当药物浓度从5%增加到 30%时，其使用聚山梨酯80的桑姜感冒注射液的粘度由2. 1上升到了 33. 5);，然而聚乙二 醇400的粘度保持相当稳定（使用聚乙二醇400的桑姜感冒注射液的粘度在1. 9~9. 9的 范围)，该结果显示使用聚山梨醇80作为增溶剂时桑姜感冒注射液的粘度会随着药液浓度 的增加而迅速加大，不利于临床使用，结果见表1。
[0023] 表1增溶剂浓度和药物剂量对粘度的影响
② 聚乙二醇400的低毒性已在应用中由溶血作用和血清组胺水平验证，将其与聚山梨 醇酯80进行对比实验，表2中数据结果表明溶血作用随增溶剂浓度的增加而增强，然而在 聚山梨醇酯80中的红血球溶解量高于在聚乙二醇400中的十倍以上。组胺水平显示了同 样的结果，聚山梨醇酯80中的组胺值高出聚乙二醇400中的许多倍。
[0024] 表2经脉应用后人红血球的溶血作用和狗的血清组胺水平
综合表1与表2的数据分析结果表明：聚山梨醇80作为增溶剂时不仅会随着药液浓度 的增加而加大药液的粘度，可能会引起血管系统的刺激，从而不利于中药注射剂在临床上 的应用；使用聚山梨醇80作为增溶剂在相同剂量的条件下，其引起的溶血作用与血清组胺 水平均大大的超过了使用同等剂量条件下的聚乙二醇400作为增溶剂，进一步证明了聚乙 二醇400具有的低毒性。
[0025] ③选用八种增溶剂进行对骨骼肌细L6刺激性的影响试验，结果如下： 表3造成L6细胞肌酸激酶（CK)残率为75% (轻度刺激)、50% (中度刺激）的样品浓度 (%)
结果显示，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对肌肉刺激性最大，而聚乙二醇400、丙二