抗痴呆症剂及学习记忆改善剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗痴呆症剂及学习记忆改善剂。详细而言，涉及含有作为有效成分的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)的抗痴呆症剂及学习记忆改善剂。
【背景技术】
[0002]伴随着长寿化，痴呆症已成为现代社会中的重要问题。痴呆症是指由于多种原因脑细胞死亡或功能恶化，由此引起的各种各样的障碍为其原因，从而不断在生活中出现困难的状态。在引起痴呆症的原因中，最多的是脑神经细胞缓慢死亡的退行性疾病，次多的是脑血管性痴呆症。
[0003]作为退行性疾病，可列举阿尔茨海默病、额颞痴呆、路易体病等。另一方面，脑血管性痴呆症是由脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化等为起因的脑神经细胞死亡或神经网络坏死引起的。作为因这些脑神经细胞坏死而直接引起的症状，可列举记忆障碍、定向力障碍、理解.判断力低下、执行功能低下等。
[0004]作为退行性疾病的代表例的阿尔茨海默病，虽然其原因还未阐释清楚，但是观察到患者脑内作为神经递质的乙酰胆碱的水平低下，所以认为胆碱能神经的功能低下是其原因之一。因此，对于阿尔茨海默病而言，以提高乙酰胆碱浓度防止胆碱能神经功能低下为目的的治疗方法成为主流。即相对于在患者脑内发现的乙酰胆碱的减少，通过抑制作为乙酰胆碱分解酶的乙酰胆碱酯酶(AChE)的酶活性，从而抑制乙酰胆碱的分解，谋求相对地提高乙酰胆碱的浓度。已知本方法虽然不能完全地治疗症状，但是其可改善症状或延迟症状的发展。现在，作为阿尔茨海默病的治疗剂，显示AChE酶抑制作用的他克林、多奈哌齐(安理申)、卡巴拉汀、加兰他敏已市售(非专利文献I)。然而，发现他克林有肝毒性等强的副作用，所以存在不能长期服用的问题。另一方面，虽然多奈哌齐与他克林相比副作用少，但是据报道其有呕吐、食欲减退.食欲不振、腹泻等副作用(非专利文献2)。
[0005]另一方面，据报道观察到阿尔茨海默病的40-50%中存在抑郁情绪，10-20%中并发抑郁症(非专利文献3)，此外，观察到血管性痴呆症的60%中有抑郁症状，27%中并发抑郁症(非专利文献4)。即指出由于从老年期抑郁症可向痴呆症发展，所以抑郁症是以阿尔茨海默病为代表的痴呆症的风险因素(非专利文献5)。因此，作为不仅对阿尔茨海默病有效同时对抑郁症状也有效的医药品，已开发出抑制作为乙酰胆碱分解酶的AChE酶活性且抑制与血清素转运体(SERT)结合的化合物(非专利文献6)。然而，为了抑制SERT，该抑制物质至少需要具有用于进入SERT的立体结构的结构，为了抑制AChE，同样地也需要具有用于进入AChE的立体结构的结构。由于SERT与AChE的结构完全不同，即使发现了具有抑制其中之一的活性的化合物，该抑制化合物兼具另一抑制活性的可能性也极低。作为探索这样的双重抑制剂(Dual Inhibitor)的方法论，需要连续合成连接与各个抑制物质相似结构的候补化合物，并对实际是否具有抑制活性进行确认作业(非专利文献6)。
[0006]然而，担心长期持续性地服用人工合成的没有食用经验的化合物会对人体产生重大副作用。
[0007]另一方面，到目前为止，已报道了作为食品的二肽相关化合物对脑功能有影响(例如，专利文献I)。由于环(脯氨酸-甘氨酸)改变了突触神经小体的膜电位，所以显示出具有记忆改善效果(非专利文献7)。由于β丙氨酰组氨酸(肌肽)在旷场试验中降低了自主活动，所以显示出具有记忆改善作用(非专利文献8)。另一方面，据报道β丙氨酰亮氨酸、β丙氨酰异亮氨酸及肌肽具有自主活动促进作用(专利文献2)。因此，关于肌肽既有降低自主活动的报道又有促进自主活动的报道，不能得出统一的见解。此外，记载有由于环(组氨酸-脯氨酸)使自主活动降低，所以具有记忆改善作用(非专利文献9)。然而，很难通过由于环(组氨酸-脯氨酸)使自主活动降低这样的根据，而断定环(组氨酸-脯氨酸)具有记忆改善作用。实际上，环(组氨酸-脯氨酸)的记忆改善作用迄今为止还未被确认。进而，据报道酪氨酸-亮氨酸通过活化血清素5-ΗΤ1Α、多巴胺γ-氨基丁酸(GABAa)而显示出抗焦虑样作用(非专利文献10)。
[0008]这样的话，虽也已表明二肽相关化合物对脑功能有一定的影响，但还没有其通过改善抑郁症状而防止向痴呆症的发展及改善学习记忆的报道。
[0009]现有技术文献
[0010]专利文献
[0011]专利文献1:日本特表2012 - 517998号公报
[0012]专利文献2:日本特开2008 - 255087号公报
[0013]非专利文献
[0014]非专利文献I:Neurochem.1nt.32，413-419，1998
[0015]非专利文献2:独立行政法人医药品医疗器械综合机构:评估报告(通用名多奈哌齐)，2007年7月10日
[0016]非专利文献3:Am J Psychiatry 146 (5)，577-87，1989
[0017]非专利文献4:Arch Neurol.44 (4)，389-93，1987
[0018]非专利文献5:J Neurol Neurosurg Psychiatry 75, 1662-1666, 2004
[0019]非专利文献6:Chem Pharm Bull 58 (3)，273-287，2010
[0020]非专利文献7-Bulletin of Experimental B1logy and Medicine 135(6)，559-562, 2003.
[0021]非专利文献8-Proceeding of 53rd ICoMST, 375-376，2007.
[0022]非专利文献9:Acta Pharmaceutica Sinica, 26 (7)，546-547，1991.
[0023]非专利文献10:FEBS Letters 584，599-604，2010.
【发明内容】
[0024]如果我们能够在日常摄取的食品中发现既抑制AChE酶活性又抑制与SERT结合的成分，就有望可极为安全且有效地改善痴呆症症状及抑郁症状。即如果能够改善日常的抑郁症状而延迟向痴呆症的发展，就有可能预防痴呆症的发病，进而，对于并发抑郁症的阿尔茨海默病而言，就有望改善学习记忆能力低下。此外，即使在没有发展到疾病的情况下，下述社会需求也很大:即便少许地也希望延迟诸如在日常生活中的健忘等被诊断为健忘综合征的伴随着老年化的学习记忆障碍，由此希望得到安全且可长期摄取的既抑制与SERT结合又抑制AChE酶活性的来自食品的成分。然而，如前所述，AChE酶活性抑制活性与SERT结合抑制活性是完全没有相关性的事物，例如即使发现了显示某一个抑制活性的化合物，也无法预测该抑制化合物是否具有另一个抑制活性。
[0025]本发明所要解决的技术问题在于提供不存在副作用的问题、安全性优异的抗痴呆症剂。且本发明所要解决的技术问题在于提供对改善学习记忆有用且可持续摄取的学习记忆改善剂。
[0026]本发明者为解决上述课题而进行了深入的研宄，结果发现由于从食品中发现的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)具有SERT结合抑制活性，提高前额叶皮层的血清素浓度，在使用抑郁状态小鼠的Morris水迷宫试验中，剂量依赖性地显著缩短了逃避潜伏期，所以具有抗抑郁作用。进而，本发明者发现由于上述2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)抑制了乙酰胆碱分解酶活性，增加了与学习记忆关联最深的海马中乙酰胆碱的浓度，提高了作为痴呆症动物模型而通用的使用东莨菪碱诱导的学习障碍大鼠的放射状迷宫实验的正确率，所以同时具有学习记忆改善作用。即，发现2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)具有强效的抗痴呆症作用及学习记忆改善作用，从而完成了本发明。
[0027]即本发明如以下[I]?[9]，但并不限定于以下所述。
[0028][I] 一种抗痴呆症剂，其特征在于，含有作为有效成分的2，5_哌嗪二酮，3，6_双(苯基甲基)-，(3S, 6S) ο
[0029][2]根据[I]中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，改善阿尔茨海默型痴呆症的症状或延迟该症状的发展。
[0030][3]根据[I]或[2]中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，进一步具有抗抑郁作用。
[0031][4]根据[3]中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，改善抑郁症状或延迟该症状的发展。
[0032][5]根据[I]中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，进一步具有改善学习积极性的作用。
[0033][6]根据[I]?[5]中任一项所述的抗痴呆症剂，其特征在于，为口服剂。
[0034][7] 一种学习记忆改善剂，其特征在于，含有作为有效成分的2，5_哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S) ο
[0035][8]根据[7]中所述的学习记忆改善剂，其特征在于，改善阿尔茨海默型痴呆症的症状或延迟该症状的发展。
[0036][9]根据[7]或[8]中所述的学习记忆改善剂，其特征在于，为口服剂。
[0037]本发明在于提供以2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)为有效成分的抗痴呆症剂及学习记忆改善剂。由于本发明的药剂除了有抗抑郁效果及学习积极性改善作用之外，不仅有预防向痴呆症发展的效