用可溶性焦磷酸铁治疗铁缺乏症的方法
【专利说明】用可溶性焦磷酸铁治疗铁缺乏症的方法
[0001] 本申请要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号61/759, 531的优先权， 所述申请以引用的方式整体并入本文。 发明领域
[0002] 本发明提供治疗铁缺乏症、改善红细胞生成、并且从而降低或消除对用于实现或 维持患有贫血的受试者中目标血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂的需要的方法，所述方法 包括通过口服或胃肠外途径以有效维持或增加所述受试者中的Hgb水平的量施用可溶性 焦磷酸铁。
[0003] 背景
[0004] 贫血是特征在于伴发炎症的疾病状态的常见临床特征，所述疾病状态如癌症、 自身免疫性疾病、慢性感染和慢性肾病（CKD)。CKD患者的贫血就起源而言是多因性的 (BabUt 和 Lin，J. AM. Soc. N印hrol. 23 :1631，1634,2012)。先前将 CKD 的贫血主要归因于 由患病肾脏产生红细胞生成素（erythropoietin)受损害。用重组人红细胞生成素或其它 红细胞生成刺激剂（ESA)进行治疗部分改善贫血，但可能伴有不利作用，包括高血压恶化、 癫痫发作和透析通路凝血。此外，当施用以实现血红蛋白（Hgb)水平> llg/dL时，ESA可 导致死亡、不利心血管事件和中风的风险增加。因此，重要的是检测和处理导致CKD患者的 贫血或使CKD患者的贫血恶化的其它病因学因素，以使得最小剂量的ESA可在任何个体患 者中用于治疗贫血以及防止对输血的需要，同时使与使用ESA相关的风险最小化。
[0005] 铁缺乏症是CKD患者的贫血的主要促成因素。铁储存物耗尽的绝对铁缺乏症可通 过静脉内施用铁来矫正。然而，在炎症性贫血的环境下（如在CKD患者中），静脉内铁的功 效受损，因为静脉内施用的铁-碳水化合物复合物在铁调素（hepcidin)的作用下被捕获 在网状内皮系统（RES)中，所述铁调素是在炎症状态下自肝细胞释放的肽（Babitt和Lin， J. AM. Soc. N印hrol. 23 :1631，1634, 2012)。此导致网状内皮阻断并且从而导致功能性铁缺 乏症状态。
[0006] 因此，存在对增加或维持血红蛋白（Hgb)水平、同时降低施用以实现或维持Hgb水 平的ESA剂量的治疗贫血的方法需要。
[0007] 发明概述
[0008] 施用可溶性焦磷酸铁（SFP)将克服血液透析依赖性CKD患者（CKD-HD)患者的绝 对铁缺乏症与功能性铁缺乏症两者，并且可显著降低治疗这些CKD患者所需的ESA的量。 SFP-铁直接结合去铁转铁蛋白，从而直接递送SFP-铁至骨髓，从而绕过RES (Gupta等J Am Soc N印hrol 2010 ;21 (Renal Week 2010摘要增刊）：429A，2010)。本发明提供降低或消除 用以增加或维持患有贫血的受试者中的Hgb水平的ESA剂量的方法。实施例1中所述的研 宄证明胃肠外施用SFP (例如胃肠外施用110 μ g/L SFP)导致在施用SFP之前施用的ESA 剂量降低多达约50%，同时维持或增加 Hgb水平。
[0009] 本发明提供降低或消除用于实现或维持患有贫血的受试者中的目标血红蛋白水 平的红细胞生成刺激剂（ESA)剂量的治疗铁缺乏症的方法，所述方法包括（a)向所述受试 者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物（SFP)，以及 (b)在施用SFP之后，（i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少 15%的剂量的ESA，或（ii)中断施用ESA。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。 [0010] 本发明提供降低或消除用于维持患有贫血的受试者中血红蛋白（Hgb)水平的红 细胞生成刺激剂（ESA)剂量的方法，所述方法包括（a)向所述受试者施用有效增加所述受 试者的Hgb水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物（SFP)，以及（b)在施用SFP之后，（i)向 所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15%的剂量的ESA，（ii)中断 施用ESA。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。
[0011] 本发明还提供延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的红细胞生 成刺激剂（ESA)来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的目标血红蛋白水平的 需要的方法，所述方法包括（a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的 治疗有效剂量的可溶性焦磷酸铁组合物（SFP)，以及（b)延迟或防止施用ESA，其中所述受 试者当前未接受ESA来实现或维持目标血红蛋白水平。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送 来施用。
[0012] 本发明还提供一种延迟或防止对施用红细胞生成刺激剂（ESA)来增加或维持患 有贫血的受试者中Hgb水平的需要的方法，所述方法包括（a)向所述受试者施用有效增加 所述受试者的Hgb水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物（SFP)，以及（b)延迟或防止施用 ESA，其中所述受试者当前未接受ESA来维持Hgb水平。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送 来施用。
[0013] "口服递送"是指通过口腔施用治疗剂（如一定剂量的SFP)，从而导致胃肠吸收。 "胃肠外递送"是指通过注射或输注，如通过静脉内、皮下、肌肉内、皮内、经皮、经颊、舌下或 腹膜内途径施用治疗剂（如一定剂量的SFP)。胃肠外递送还包括在添加至血液透析溶液 (或与血液透析溶液结合）时通过血液透析施用；在添加至腹膜透析溶液（或与腹膜透析 溶液结合）时通过腹膜透析施用；或在添加至胃肠外营养混合物时与胃肠外营养混合物结 合施用。
[0014] 本发明还提供一种用于治疗铁缺乏症，同时降低或消除用于实现或维持患有贫血 的受试者中目标Hgb水平的ESA剂量的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述受试者的 Hgb水平的剂量下并且其中在施用所述SFP组合物之后，向所述受试者施用的ESA剂量小于 在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15%或中断施用ESA。所述组合物可包含呈用于口 服和/或胃肠外递送的剂型的SFP。
[0015] 本发明还提供一种用于降低或消除用于维持患有贫血的受试者中Hgb水平的ESA 剂量的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量下并且其中在施 用所述SFP组合物之后，向所述受试者施用的ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的ESA 剂量至少15%或中断施用ESA。所述组合物可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的剂型的 SFP0
[0016] 本发明还提供一种用于延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的 ESA来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的目标Hgb水平的需要的SFP组合物， 其中SFP处于有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量下，并且其中施用所述组合物导致延 迟或防止在当前未接受ESA来实现或维持目标Hgb水平的受试者中施用ESA。所述组合物 可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的剂型的SFP。
[0017] 本发明还提供一种用于延迟或防止对施用一定剂量的ESA来增加或维持患有铁 缺乏症或铁损失的受试者中的Hgb水平的组要的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述 受试者的Hgb水平的剂量下，并且其中施用所述组合物导致延迟或防止在当前未接受ESA 来维持Hgb水平的受试者中施用ESA。所述组合物可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的 剂型的SFP。
[0018] 本发明还提供一定剂量的SFP用于制备有效增加受试者的Hgb水平、从而降低或 消除对用于实现或维持患有贫血的受试者中目标Hgb水平的ESA的需要的药剂的用途。所 述药剂可被配制用于通过口服和/或胃肠外途径递送。本发明的用途包括制备包含SFP的 药剂，其中在向患有贫血的受试者施用所述药剂之后，（i)向所述受试者施用的ESA剂量小 于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量至少15%，或（ii)中断施用ESA。
[0019] 本发明还提供一定剂量的SFP用于制备有效增加受试者的Hgb水平、从而降低或 消除对ESA来维持患有贫血的受试者中Hgb水平的需要的药剂的用途。所述药剂可被配制 用于通过口服和/或胃肠外途径递送。本发明的用途包括制备包含SFP的药剂，其中在向 患有贫血的受试者施用所述药剂之后，（i)向所述受试者施用的ESA剂量小于在施用所述 药剂之前所施用的ESA剂量至少15%，或（ii)中断施用ESA。
[0020] 本发明还提供一定剂量的SFP用于制备有效增加受试者的Hgb水平、从而延迟或 预防铁缺乏症以及延迟或防止对ESA来维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的Hgb水平 的需要的药剂的用途。所述药剂可被配制用于通过口服和/或胃肠外途径递送。
[0021] 本发明还提供治疗有或无贫血的铁缺乏症的方法。这些方法包括施用治疗有效剂 量的SFP。在患有铁缺乏贫血的患者中，治疗有效剂量的SFP将使铁状态的标记物（如血清 铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网织红细胞计数以及全血血红蛋 白）增加，同时如果患者是ESA施用的候选者，则降低或消除对ESA的需要。此外，治疗有 效剂量将降低或消除对输注全血或压积红血细胞或血液代用品的需要。在患有铁缺乏症的 非贫血患者中，如在患有铁缺乏贫血的患者中，治疗有效剂量的SFP将减轻疲劳、增加身体 和认知能力并且改善运动耐受性。如果有或无贫血的铁缺乏患者患有不宁腿综合征（RLS)， 则治疗有效剂量的SFP将减轻或消除RLS的临床表现。
[0022] 贫血受试者具有降低的Hgb水平并且本发明的方法施用有效增加贫血受试者中 的Hgb水平的剂量的SFP。例如，所施用的SFP剂量使Hgb水平增加至足以充分氧化受试者 的组织或提供贫血受试者的组织的氧化改进的水平。优选地，所施用的SFP剂量使受试者 的血红蛋白水平增加或维持在9-10g/dL或更大下，从而降低对输血的需要、减轻疲劳、改 善身体和认知功能、改善心血管功能、改善运动耐受性以及增强生活质量。例如，使Hgb水 平增加至或维持在9至10g/dL范围内的目标水平下、9g/dL至12g/dL范围内的目标水平 下、10g/dL至12g/dL范围内的目标水平下、9g/dL至14g/dL范围内的目标水平下、10g/dL 至14g/dL范围内的目标水平下或12g/dL至14g/dL范围内的目标水平下。
[0023] 此外，本发明提供施用有效增加或维持Hgb在以下目标水平下的剂量的SFP的方 法：至少约9g/dL、至少约10g/dL、至少约llg/dL、至少约12g/dL、至少约13g/dL、至少约 14g/dL、约 9-llg/dL、约 9-12g/dL 或约 9-14g/dL。
[0024] 在本发明的一个方面中，用于任何前述方法的SFP剂量通过血液透析液在90 μ g/ L透析液至150 μ g/L透析液范围内的铁剂量下、或90 μ g/L透析液至140 μ g/L透析液范围 内的剂量下、或90 μ g/L透析液至130 μ g/L透析液范围内的剂量下、或90 μ g/L透析液至 120 μ g/L透析液范围内的剂量下、或90 μ g/L透析液至110 μ g/L透析液范围内的剂量下、 或90 μ g/L透析液至105 μ g/L透析液范围内的剂量下、或105 μ g/L透析液至115 μ g/L透 析液范围内的剂量下、或105 μ g/L透析液至110 μ g/L透析液范围内的剂量下、或105 μ g/L 透析液至120 μ g/L透析液范围内的剂量下、或105 μ g/L透析液至130 μ g/L透析液范围内 的剂量下、或105 μ g/L透析液至140 μ g/L透析液范围内的剂量下、或105 μ g/L透析液至 150 μ g/L透析液范围内的剂量下、或110 μ g/L透析液至150 μ g/L透析液范围内的剂量下、 或110 μ g/L透析液至140 μ g/L透析液范围内的剂量下、或110 μ g/L透析液至130 μ g/L透 析液范围内的剂量下、或110 μ g/L透析液至120 μ g/L透析液范围内的剂量下、或110 μ g/L 透析液至115 μ g/L透析液范围内的剂量下、或112 μ g/L透析液至150 μ g/L透析液范围内 的剂量下、或112 μ g/L透析液至140 μ g/L透析液范围内的剂量下、或112 μ g/L透析液至 130 μ g/L透析液范围内的剂量下、或112 μ g/L透析液至120 μ g/L透析液范围内的剂量下、 或112 μ g/L透析液至118 μ g/L透析液范围内的剂量下、或112 μ g/L透析液至115 μ g/L透 析液范围内的剂量下、或115 μ g/L透析液至150 μ g/L透析液范围内的剂量下、或115 μ g/L 透析液至140 μ g/L透析液范围内的剂量下、或115 μ g/L透析液至130 μ g/L透析液范围内 的剂量下、或115 μ g/L透析液至120