β-羟丁酸或其药学上可接受的盐的用图
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及e-羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其 慢性并发症的药物方面的应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病为内分泌疾病，以持续性高血糖为基本生化特征，其危害已成为仅次于心 脑血管病和恶性肿瘤的非传染性疾病。氧化应激被认为是糖尿病及其慢性并发症发生发 展的中心环节（SudhaharV，etal. 2013 ;Hernandez_MijaresA，etal. 2013)。糖尿病时， 氧化应激反应的关键酶诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS) 被诱导，合成过量的一氧化氮（nitricoxide,NO)。NO与0厂可迅速发生反应生成过氧亚 硝基阴离子ONOCT(peroxynitrite)，0N0CT可变构转化为高能态，是目前已知的氧化作用最 强的一类物质。0N0CT可造成蛋白质、脂质和DNA等生物大分子结构修饰或功能障碍，参与 糖尿病血管并发症的发生与进展（El-RemessyAB,etal. 2010;XuJ,etal. 2012)。Li等 (2010)的研宄表明0N0CT清除剂Urate可显著延缓糖尿病血管病变的发生与进展，进一步 证实0N00_的关键作用。
[0003] 然而，抗氧化剂维生素E、C等在大规模临床实验中的疗效却不尽如人意，这可 能与它们缺乏特异性，不能有效抑制氧化应激有关（RahangdaleS，etal.2009)。有研 宄表明，高糖可引起转录因子、组蛋白等的翻译后修饰，导致病理性基因持续表达，在控 制血糖后仍会产生并发症（VilleneuveLM，etal. 2008;ZhongQ，KowluruRA. 2013，）。 糖尿病时，0N0CT最显著的作用是引起蛋白质中酪氨酸残基硝基化，而硝基酪氨酸 (Nitrotyrosine，NT)也被认为是0N0CT生成的标志。蛋白质被硝基化后，其结构和功能 改变，且很难逆转，导致酶活性、细胞信号转导等的持续改变，引发病理损伤（KhanMA，et al. 2014) 〇
[0004] 目前，全球已有3. 82亿人患有DM，预计到2035年将达到5. 92亿。我国有近1亿 人患有DM，约占全球患病人数的四分之一，患病率位居世界第一位。糖尿病的主要危害是各 种慢性并发症，不管是I型还是II型糖尿病，慢性并发症是致死的主要原因之一。目前，临 床上治疗用于糖尿病的口服降糖药甚至胰岛素，虽可控制血糖，但不能阻断糖尿病慢性并 发症的发生发展，而针对糖尿病慢性并发症当前尚无特效治疗药物。因此，急需研制一种有 效的用于治疗糖尿病及其慢性并发症的药物。
[0005] 0 _羟丁酸是酮体的主要组分，除供能外0 _羟丁酸还被报道作为信号分子参与 基因表达调控（NewmanJC,VerdinE. 2014)。还有报道称|3 -轻丁酸具有抗氧化应激、抗硝 基化损伤作用，但内在分子机制尚不清楚（ChengB,etal. 2013;KabirajP,etal. 2012)。 最近有研宄表明，0 _羟丁酸作为内源性HDAC抑制剂，可选择性升高抗氧化等保护性基 因启动子部位的组蛋白乙酰化水平，起到保护作用（ShimazuT，etal.2013;LimS，et al. 2011)。但是，在糖尿病时羟丁酸能否影响起关键作用的0N0CT，从而发挥心血管保 护作用尚未有研宄。亦有报道，低羟丁酸水平伴随着过量的纤维化（JoseloffE，et al. 2013) 〇
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种0_羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途。
[0007] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0008] 0_羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途，具体为0_羟丁酸或其药学上可接受 的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用。
[0009]e-羟丁酸药学上可接受的盐包括e-羟丁酸钠盐、e-羟丁酸钾盐等，均为市售 商品。
[0010] 所述糖尿病为I型糖尿病。
[0011] 所述药物中羟丁酸或其药学上可接受的盐为药学活性成分（或主药），在药物 中的质量百分比含量可为0. 01~99. 9%。除上述组分外，药物中还可包含制药领域常规添 加的赋形剂（如作为填充剂的乳糖、淀粉等糖醇类）、润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸钙）、增 塑剂、崩解剂和防腐剂等，具体选择可根据主药性质及制备剂型等确定。本发明中，药物的 剂型不限，可以为片剂（如分散片）、散剂（如冻干粉）、胶囊剂（如微囊、软胶囊）、颗粒剂、 丸剂（如微丸、滴丸）、口服液、注射液等任意药剂学剂型。对于液态药剂（如口服液、注射 剂等），其pH值范围没有特别限制，通常为4~8.5。
[0012] 应当注意的是，0 -羟丁酸或其药学上可接受的盐对糖尿病及其慢性并发症的防 治作用，是指对糖尿病及其慢性并发症的形态与功能的改善作用，包括增加体重，降低硝基 化水平，改善胰脏、主动脉、肾脏、心脏、肝脏等的病理形态学改变等。
[0013]e-羟丁酸的分子结构式如下式所示：
[0015] 更具体的，0-羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备拮抗（或抑制）由糖尿病及 其慢性并发症所致氧化应激及硝基化的药物方面的应用。例如，在糖尿病及其慢性并发症 的发生发展时期，0 -羟丁酸或其药学上可接受的盐作为药物活性成分，与医药领域中常规 添加剂组合制成药物，施用于病患针对抗氧化应激和硝基化损伤所致疾病的临床治疗。治 疗过程中，羟丁酸或其药学上可接受的盐取药用量，可酌情增减，其质量百分比含量在 0? 01 ~99. 9%范围。
[0016] 更具体的，0 -羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备抑制由糖尿病及其慢性并发 症所致体重下降的药物方面的应用。
[0017] 本发明的有益效果：
[0018] 本发明利用链脲佐菌素（STZ)诱导糖尿病大鼠模型，应用羟丁酸皮下注射观 察其对大鼠糖尿病及其慢性并发症的防治作用，结果表明，羟丁酸可抑制大鼠体重下 降，改善大鼠慢性胰脏、主动脉（或大血管）、肾脏