治疗增生病的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种可以用于治疗肿瘤、癌症等增生性疾病以及 炎性疾病等的药物组合物，特别是涉及一种包含下式所示化合物的药物组合物
【背景技术】
[0003] 下式化合物一种可从中药材中提取分离得到的物质，其结构式及其母核环原料编 号示意如下：
[0005] 上述苷化合物经水解脱除两个糖后可得到以下式I所示化合物：
[0007] 进一步地，还可以进一步地使式I化合物8位丁烯基上的双键水合形成以下式II 所示羟丁基产物：
[0009]此外，将式I化合物2-位苯环上的甲氧基水解，还可以得到以下式III化合物：
[0011] 进一步地，使用类似的方法，可以将式II化合物水解，以脱除甲基；或者，将式m 化合物8位丁烯基上的双键水合，形成以下式IV所示羟丁基、去甲基产物：
[0013] 以上式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物已公开于诸多文献中， 例如，式I化合物即淫羊藿素的合成方法已公开于牟关敏等的文献（牟关敏，等，淫羊藿素 的合成，有机化学，2013年06期：1298)中，；式III化合物已公开于CN101103973A(中国专 利申请号200710106455. 1)中。并且这些化合物均可以从市售购得，或者直接参照已有文 献方法获得。
[0014] 已知式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物等在治疗肿瘤、癌症、 炎性疾病等方面是有效的。
[0015] 然而本领域技术人员仍然期待有新的方法来改善这些化合物的用药方式。
【发明内容】
[0016] 本发明目的在于为式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物提供临 床是可接受的、有效的给药方法。本发明出人意料地发现，使用本发明配方的组合物在化学 稳定性方面具有优良的药学性质，和/或在某些生物学方面亦呈现优异性质。本发明基于 此发现而得以完成。
[0017] 为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括下式A化合物或其药学 可接受的盐：
[0019] 其中，
[0020] R1选自4-甲氧基苯基_、4_羟基苯基_，
[0021] R1选自氢、羟基，
[0022] R3选自3-甲基羟基-丁基-、3-甲基條 -丁基
[0023] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述式A化合物选自以下式I、式II、式 III、或式IV所示化合物：
[0024]
[0025] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂。
[0026] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、 搽剂、喷雾剂等，优选的其是注射液或口服液；当然作为某些疾病例如皮肤炎症疾病使用时 搽剂、喷雾剂也是优选的。
[0027] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每1ml中包含所述 式A化合物或其药学可接受的盐的量为0. 1~10mg，例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg。
[0028] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包 含聚乙二醇。
[0029] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述聚乙二醇是分子量为200~600的 聚乙二醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等。
[0030] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚乙 二醇的量为5~300mg，例如10~200mg，例如20~100mg。
[0031] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包 含聚山梨酯。
[0032] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯 40、聚山梨酯60、聚山梨酯80 (通常亦称为吐温-80)。
[0033] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚山 梨醋的量为5~200mg，例如10~150mg，例如20~100mg。
[0034] 根据本发明第一方面的药物组合物，其每lml中包含：
[0035] 式A化合物或其药学可接受的盐：0. 1~10mg(例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg)，
[0036] 聚乙二醇：5 ~300mg(例如 10 ~200mg，例如 20 ~100mg)，
[0037] 聚山梨酯的量为5~200mg(例如10~150mg，例如20~lOOmg)，
[0038] 水：适量，加至lml。
[0039] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以任选地包含选自下列的药用辅 料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂等。
[0040] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不 限于：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖等。当作为渗透压调节剂时，其添加量是使得溶液的渗 透压达到与0. 7~1. 5%氯化钠溶液相当程度的渗透压。
[0041] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以包含防腐剂，其例如但不限于： 苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇等。防腐剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为 0? 1 ~1. 5%〇
[0042] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯 甲醇、苯乙醇等。止痛剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0. 1~1. 5%。对 于以肌肉注射方式给药而言，添加止痛剂有时是有益的。
[0043] 进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述药物组 合物的方法，其包括以下步骤：
[0044] (i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
[0045] (ii)向步骤⑴所得溶液中添加水至规定量；
[0046] (iii)使步骤（ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭 菌，即得。
[0047] 根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是注射液时，最终对注射液进 行灭菌是有必要的。
[0048] 进一步地，本发明第三方面提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物每1ml 中包含：
[0049] 式A化合物或其药学可接受的盐：0. 1~10mg(例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg)，
[0050] 聚乙二醇：5 ~300mg(例如 10 ~200mg，例如 20 ~lOOmg)，
[0051] 聚山梨酯的量为5~200mg(例如10~150mg，例如20~lOOmg)，
[0052] 水：适量，加至lml;
[0053] 该方法包括以下步骤：
[0054] (i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
[0055] (ii)向步骤⑴所得溶液中添加水至规定量；
[0056] (iii)使步骤（ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭 菌，即得。
[0057] 根据本发明第三方面的方法，其中所述式A化合物为：
[0059] 其中，
[0060] R1选自4-甲氧基苯基-、4_羟基苯基_，
[0061 ]R1选自氢、羟基，
[0062] R3选自3-甲基羟基-丁基-、3-甲基條-丁基
[0063] 根据本发明第三方面的方法，其中所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或 式IV所示化合物：
[0065] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂。
[0066] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，选自：注射 液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选的其是注射液或口服液；当然作为某些疾病例如皮肤炎症 疾病使用时搽剂、喷雾剂也是优选的。
[0067] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml 中包含所述式A化合物或其药学可接受的盐的量为0. 1~10mg，例如0. 2~5mg，例如 0. 2 ~2mg。
[0068] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml 中包含还包含聚乙二醇。
[0069] 根据本发明第三方面的方法，其中所述聚乙二醇是分子量为200~600的聚乙二 醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等。
[0070] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml 中包含聚乙二醇的量为5~300mg，例如10~200mg，例如20~lOOmg。
[0071] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml 中包含还包含聚山梨酯。
[0072] 根据本发明第三方面的方法，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚 山梨酯60、聚山梨酯80 (通常亦称为吐温-80)。
[0073] 根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml 中包含聚山梨酯的量为5~200mg，例如