一种定尺寸的无胆附片颗粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种定尺寸的无胆附片颗粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 附子，为毛茛科乌头属植物乌头（AconitumcarmichaeliDebx)的子根，其加工炮 制品临床应用历史超过2000年，广泛用于亡阳虚脱、阳虚诸证及风湿痹痛等病证的治疗， 被誉为"回阳救逆第一品药"。
[0003] 现代研宄提示，附子的加工品及制剂中所含的乌头碱、次乌头碱、新乌头碱等双酯 型生物碱，对于急、慢性心衰具有明确的强心作用；同时，双酯型生物碱含量过高，又能产生 强烈的心毒性，症状依次表现为室性早搏、室速、室颤甚至死亡。因此，被誉为"最难用亦最 有用之药"。
[0004] 鉴于附子是经典的毒性药物，且作用峻猛，形成了以炮制为主的加工方法。历代 以来，虽加工方法繁多，方法各异，但自清后期以来，在四川江油地区，形成了 "泡胆一退胆 -煮制一剥皮一切片一蒸制（火烤）"的主流工艺流程，由此加工的黑顺片、白附片等也成 为附片商品规格中的主流。
[0005] 由于附子产鲜季节产量大，气温炎热，不及时采挖处理，一周时间就会大量腐烂， 为解决该问题，自宋代起，采用了泡胆法保存泥附子。泡胆主要利用胆巴水（氯化镁、硫 酸钙、氯化钙及氯化钠高浓度混合溶液）的高渗作用浸泡防腐；由于胆巴有一定毒性，附 子加工前需用流水退去胆巴，同时达到洁净药材与去胆巴毒性的作用。然而，现代研宄 发现，泥附子在泡胆20天后，单酯型生物碱与双酯型生物碱含量的损失均在70%以上 (周林.附子中生物碱含量与在胆巴液中浸泡时间变化规律的研宄。中国实验方剂学杂 志，2014, 20(10) :44-47.)，再加之退胆、煮制、去皮等环节，生物碱成分的损失量可达80% 以上，市售附片"徒用附子之名尔"。此外，附子饮片中的胆巴残留问题同样引人关注；不少 作坊退胆不尽，甚至人为添加胆巴增重，导致附片中胆巴含量偏高，由此引起的消化道不良 反应（胃部灼烧、痉挛等）更是令医生与患者猝不及防，加之现行国家标准并不检测胆巴残 留，由此给临床用药留下重要的安全隐患。
[0006] 针对现有工艺的不足，避免泡胆与退胆，采用煮制与蒸制的方法加工附子被广泛 研宄。由于煮法同样存在有效成分流失的弊端，并不可取。蒸制也能使附子大部分的双酯 型生物碱被分解破坏，使其毒性降低，水解产物溶解流失较小，在保存有效成分，降低毒性 方面确有成效；但该法问题同样突出，因附子含淀粉较多，类似红薯，植物组织在水、热双重 作用下易坍塌导致无法成型，不利于长时间蒸制（一般6h以上）以充分降低毒性；蒸制前 如果不浸润透心，则易出现夹生现象，达不到内"无干心"的要求，但对于批量生产，工艺存 在相当的难度。
[0007] 除去泡胆引起的系列问题，附子饮片的规格问题同样令人关注。附子的规格主要 以片型为主，顺片、横片、厚片、薄片等规格甚多。鉴于附子是经典的毒性药物，出于临床用 药的安全考虑，《中国药典》与高等中医药院校规划教材《临床中药学》均规定附子的临床 用量为3-15g。尤其是经验较浅的临床医生，临床用药十分小心，且用量普遍较低。然而， 临床剂量较低，又带来新的问题，根据对临床常用附片（黑顺片、白附片、炒附片等）的调研 发现，这些附片每片片重多在2-4g范围内，这对于低剂量处方的调剂带来困难。除去片张 之间重量的差异，片张之间的含量差异同样严重。附子中生物碱主要分布在表皮与形成层 外的皮部，髓部含量较低，大片张与小片张中髓部比例差异明显，导致含量的差异也非常明 显，这又直接降低了临床疗效的稳定性。
[0008] 因此，需要一种制备附片的改进的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种定尺寸的无胆附片颗粒。
[0010] 本发明的另一个目的是提供一种制备定尺寸的无胆附片颗粒的方法。
[0011] 本发明的定尺寸的无胆附片颗粒由下述方法制备而成：将泥附子清洗至表面无 泥，然后造粒成长5±2mmX宽5±2mmX厚5±2mm尺寸的颗粒，最后将所述颗粒干燥即得。
[0012] 在一个实施方案中，颗粒的尺寸是5mmX5mmX5mm。
[0013] 在一个实施方案中，干燥是一次干燥步骤，所述一次干燥步骤的温度是70_130°C， 优选100°C;所述一次干燥步骤的时间是2-24h，优选9-10h。
[0014] 在一个实施方案中，干燥是两次干燥步骤，所述两次干燥步骤包括先将所述颗粒 在温度40-130°C下干燥l_24h后放置保存；然后在使用前，将所述保存的颗粒进行二次干 燥，所述二次干燥的温度是40-130°C且时间是l_24h。
[0015] 在一个实施方案中，无胆附片颗粒的单酯型生物碱含量之和不低于0.05%，优选 不低于0. 08% ;双酯型生物碱含量之和不高于0. 02%。
[0016] 在一个实施方案中，无胆附片颗粒的单粒重不大于0.2g，粒间重量差不大于 15%，优选重量差不大于10%。
[0017] 在一个实施方案中，无胆附片颗粒的含量均匀度小于10%，优选含量均匀度小于
[0018] 本发明的制备无胆附片的方法包括将泥附子清洗至表面无泥，然后造粒成长 5±2mmX宽5±2mmX厚5±2mm尺寸的颗粒，最后将所述颗粒干燥即得。
[0019] 与传统工艺的"泡胆一退胆一煮制一剥皮一切片一蒸制（火烤）"工序以及已报道 的无胆蒸制附片、无胆高压蒸制附片等饮片相比，本发明提供的工艺最为简单，环节最少， 影响因素最少，工艺可控性最高，产品的稳定性亦最高。此外，本工艺直接以泥附子为原料 制成颗粒，从而使比表面积最大，与热空气接触面积最大，干燥速率更快，制备成饮片后，在 煎煮过程中，其成分溶出的面积亦最大，成分溶出更快。
[0020] 本发明实现了附片的趁鲜加工与炮制解毒一体化，产能大，实现了无胆加工，避免 了胆巴中毒的安全风险；生产制备出的附片规格均一，含量均一，增强了临床用药的稳定可 控，显著提高了药效活性成分的保留量。
【附图说明】
[0021] 图1显示了 3种市售附片与根据本发明一个实施方案的无胆附片颗粒的基本单位 颗粒间的重量变异系数。
[0022] 图2显示了 3种市售附片与根据本发明一个实施方案的无胆附片颗粒的单位重量 的单酯型生物碱与双酯型生物碱的含量均匀度对比（n= 5)。
[0023] 图3显示了泥附子、市售的黑顺片与根据本发明一个实施方案的无胆附片颗粒的 酯性原碱、单酯型生物碱以及双酯型生物碱的相对含量。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1无胆附片的制备（一次干燥）：
[0025] 取新鲜泥附子或冷藏状态泥附子，清洗去泥；采用CHD100型切丁机将泥附子切制 成5mmX5mmX5mm规格的颗粒，单层平铺于大方盘中，置于100 °C鼓风干燥箱中，热风干燥 10h，制得成品。
[0026] 实施例2无胆附片的制备（两次干燥）：
[0027] 取新鲜泥附子或冷藏状态泥附子，清洗去泥；采用CHD100型切丁机将泥附子切制 成5mmX6mmX7mm规格的颗粒，单层平铺于大方盘中，置于100°C鼓风干燥箱中，热风干燥 3h至含水率10%以下，制得中间品，置于阴凉通风处密封保存。待后续加工时，将中间品取 出，在100°C鼓风干燥箱中，热风干燥7h，使其充分解毒，制得成品。
[0028] 实施例3本发明制得的无胆附片颗粒与市售附片的化学成分对比
[0029] 采用HPLC法测定9种市售附片和本发明的实施例1制得的无胆附片颗粒的6种 生物碱成分的含量，结果见表1。
[0030] 由表1可以看出，就药效活性成分单酯型生物碱的含量之和而言，本发明的无胆 附片颗粒>蒸附片>黑顺片>生附片>炮附子>白附片>炒附片>刨附片>炮天雄。本发 明的无胆附片颗粒的药效活性成分的含量远高于药典规定的0. 01%的标准且也远高于其 他饮片，这说明本发明的无胆附片颗粒的制备方法能够充分保留泥附子的药效活性成分。 就毒性成分双酯型生物碱的含量之和而言，本发明的无胆附片颗粒的双酯型生物碱含量之 和小于药