含有泡腾层的多层片的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2009年5月27日提交的韩国专利申请10-2009-0046381的优先权； 本申请是国际申请日为2010年5月26日的中国专利申请No. 201080020513. 9的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种多层片，其包括：含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它 的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。
【背景技术】
[0003] 各种抗高血压药，如利尿剂、0 _受体阻滞剂、a _受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血 管舒张药和血管紧张素受体拮抗剂用于治疗高血压。此外，为获得更好的治疗效果，正在开 发同时含有具不同药理机制的抗高血压药的药物组合物。例如，已报道了含有血管紧张素 受体拮抗剂和利尿剂；或血管紧张素受体拮抗剂和钙通道阻滞剂的复合物的药物组合物。 在设计药物复合组合物中，需要考虑的一个决定性事情是组合物中所含的各自药物需要与 单个药物的组合物的生物学特性相似。
[0004] 现有技术中，为克服非水溶性替米沙坦和利尿剂或钙通道阻滞剂之间的不同释放 特性，W0 2003/059327和W0 2006/048208 已经公开双层片。W0 2003/059327 公开了一种药 学双层片，其包括含有在溶解片剂基质中的90 %以上非晶型替米沙坦的第一层和含有在崩 解片剂基质中的氢氯噻嗪的第二层。此外，W0 2006/048208公开了 一种药学片剂，其包括在 溶解片剂基质中的替米沙坦的第一层和在崩解或溶蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层。 W0 2003/059327和W02006/048208公开的片剂为双层片，每层均具有从通过膨胀崩解的速 崩片基质中制备的用于速释替米沙坦的第一层和用于速释氢氯噻嗪或氨氯地平的第二层。
[0005] 尽管W0 2003/059327和W0 2006/048208公开的双层片制备成用于快速释放各个 组分，但它们在根据周围条件，如肠胃pH的改变或肠胃蠕动的改变（例如，肠胃蠕动减少） 使溶解模式差异最小化方面不能令人满意。即，在崩解片剂基质的情况下，其中利尿剂或钙 通道阻滞剂通过膨胀和溶蚀发生药物释放，其溶解模式受搅拌桨转速的影响，这表明药物 吸收会根据患者的肠胃蠕动而发生变化。
【发明内容】
[0006] 技术问题
[0007] 本发明的发明人开展了大量研宄以开发一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪或氨氯地 平或它的盐的药物复合组合物，该组合物具有速释性，且不受环境条件的影响。结果，发现 含有包括氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层的多层片，通过在胃肠 道中立即泡腾产生C0 2气体迅速释放药物，表现出一致的溶解模式，而不受患者肠胃蠕动的 影响。
[0008] 此外，还发现，当含替米沙坦的层通过使用常规应用于药学领域的流化床造粒机 代替喷雾干燥机进行流化床造粒制备替米沙坦时，不仅替米沙坦的优异溶出特性得以实 现，而且也能以高产率制备所述层，因而预期能获得较高的加工效率。
[0009] 因此，本发明提供一种多层片，其包括：含有氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的泡腾 层；以及含替米沙坦的层。
[0010] 技术方案
[0011] 根据本发明的一个方面，提供一种多层片，其包括：含有作为活性成分的氢氯噻嗪 或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。
[0012] 根据本发明的一个实施方案，提供一种多层片，其中泡腾层的活性成分为氢氯噻 嘆，其中，当通过桨法（paddle method)在pHl. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0~ 15分钟的氢氯噻嗪的溶出量为氢氯噻嗪总重的50wt%或以上。
[0013] 根据本发明的另一个实施方案，提供一种多层片，其中泡腾层的活性成分为氨氯 地平或它的盐，其中，当通过桨法在pHl. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0~15分钟 的氨氯地平或它的盐的溶出量为氨氯地平或它的盐总重的50%或以上。氨氯地平的盐可为 马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟脑磺酸氨氯地平。
[0014] 在本发明的多层片中，碳酸盐可选自下组：碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳 酸铵、碳酸镁和它们的混合物；有机酸可选自下组：抗环血酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹 果酸、富马酸和它们的混合物。
[0015] 有益效果
[0016] 本发明的多层片包括含有氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的泡腾层，因而在胃肠道 中通过立即泡腾迅速释放药物并产生co2气体。因此，本发明的多层片可使溶解模式差异 最小化，即使在肠胃蠕动较少的老年患者中。即，通过使任何由各种并发症、患者年龄和状 态等引起的肠胃环境改变产生的影响最小化，本发明的多层片预期可具有一致的药物释放 模式。此外，由于本发明多层片的含替米沙坦的层是由流化床照粒制备的，因此预期可获得 高产率以及优异的替米沙坦的溶出特性。
【附图说明】
[0017] 图1所示为本发明（实施例2、4-1和7)制备的片剂和比较例的片剂中的替米沙 坦在pHl. 2的缓冲液中的溶出度测试结果。
【具体实施方式】
[0018] 本发明提供一种多层片，其包括：含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它 的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。
[0019] 本发明的包括含有氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的泡腾层的多层片在胃肠道中 迅速泡腾产生co 2气体从而释放药物。因此，本发明的多层片可使活性成分的溶解模式差 异最小化，甚至在肠胃蠕动减少的老年患者中。即，当泡腾层与水介质接触，它立即泡腾，导 致在其中产生微孔。通过微孔，活性成分被迅速溶解。特别是，即使在没有搅拌的条件下， 50%或以上的氢氯噻嗪或氨氯地平在15分钟内从本发明的多层片中溶解出来。考虑到常 规制剂在没有搅拌的条件下甚至在120分钟后，表现出20%或以下的药物释放，因此这种 快速溶出是预料不到的。
[0020] 氛氣噻嘆，其化学名称为6_氣_3, 4_二氛-2H-1, 2, 4_苯并噻二嘆_7_横醜 胺-1，1-二氧化物，是一种用于治疗水肿和高血压的利尿剂，通常为口服给药。在本发明的 多层片中，可根据其治疗有效量，使用合适量的氢氯噻嗪。例如，氢氯噻嗪的量可为每单位 片剂5~50mg的范围。
[0021] 氨氯地平为钙通道阻滞剂，化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2_氨基乙氧基甲 基）-4-(2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3, 5-吡啶二甲酸酯。氨氯地平的盐可为苹果酸 盐、苯磺酸盐或樟脑磺酸盐，优选为苯磺酸盐。在本发明的多层片中，可根据其治疗有效量， 使用合适量的氨氯地平或它的盐。例如，氨氯地平或它的盐量可为每单位片剂1~20mg (以 氨氯地平计）的范围。
[0022] 泡腾层可通过如下步骤制备：(a)制备包括作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平 或它的盐和碳酸盐的颗粒，（b)将有机酸和其混合，然后（c)压缩获得的混合物。或者，泡 腾层可通过如下步骤制备：(a'）制备包括所述活性成分和有机酸的颗粒，（b'）将碳酸盐和 其混合，然后（c'）压缩获得的混合物。
[0023] 可通过对粘合剂溶液喷雾制备颗粒，而氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、稀释剂和 碳酸盐或有机酸在流化床颗粒机中流化。可通过在水、醇或其混合物中溶解至少一种选自 下组的粘合剂而制备粘合剂溶液：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯 醇。因而，所获得的颗粒可进一步包括至少一种选自下组的粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
[0024] 稀释剂可为常规用于药学领域的任何稀释剂。稀释剂的实例包括：葡萄糖、果糖、 乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、麦芽醇、异麦芽醇、木糖醇和其组合。优选地，稀释剂可为异麦 芽醇、乳糖或其混合物。稀释剂的量可在泡腾层总重的40~80%的范围，但不限于此。
[0025] 碳酸盐可为与人体内的有机酸反应产生C02气体的任何碳酸盐。例如，碳酸盐可 为选自下组的至少一种：碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵和碳酸镁；优选碳酸氢 钠。此外，有机酸可为选自下组的至少一种：抗环血酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和富 马酸；优选梓檬酸。使用的碳酸盐的量可为泡腾层总重的〇. 5~30wt%，优选1~20wt%， 更优选1~1