维持/改善认知功能的组合物及方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一些组合物和/或应用该组合物的方法，这些组合物包含一种或多种 B族维生素、磷脂和/或硫辛酸的组合；这些组合物和方法用于维持/改善包括老年人在内 的成人的认知功能，和/或维持/改善衰老受试者的情绪，和/或降低心血管疾病的风险标 志物、和/或与衰老相关的遗传标志物和/或生化标志物。这些组合物包括，但不限于膳食 补充剂，例如营养补充剂。
【背景技术】
[0002] 整个说明书中的对现有技术的任何讨论并不视为承认该现有技术是广泛公知的 或是构成本领域公知常识的一部分。
[0003] 通常认为，认知功能的衰退是衰老过程中一个自然组成部分。然而，在人们的总体 健康状况和预期寿命增加的前提下，加上工作场所方面日益增长的需求，这些衰老受试者 除了保持体能外，都渴望维持高程度的认知功能。
[0004] 发生认知功能衰退的个体可以进一步划分为两类人群，一类是与年龄相关的记忆 力丧失人群，从这层意义上来说属于良性的；另一类人群，他们的记忆力或其它认知症状为 阿尔茨海默型（Alzheimer's)痴呆或另一类型痴呆（即轻度认知障碍，MCI)的首发临床表 现。
[0005] 既然MCI被认为是阿尔茨海默病的前期阶段，因此MCI的治疗方法变得举足轻 重。数据显示，MCI向痴呆的年转化率为10% -15%，其中约80%发生在随访的第6年；不 过还有约5%的MCI人群病情保持稳定或恢复正常（Lovell MA.《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis. 2010 年；第 19 卷：219 页）。
[0006] 在未来的30年，阿尔茨海默病（AD)的患病率和发病率预计将大幅攀升。2010 年，美国有超过500万的病人受到阿尔茨海默病的影响，到2050年，这一数字预计会飙升到 1600万，美国每年用于此病的费用已超过1400亿美元。就全球范围来说，估计3560万人口 患有痴呆，2030年这一数字会达到6570万，2050年会达到1亿1540万（Weiner MW等.《阿 尔茨海默病与痴呆》，Alzheimers Dement. 2010年；第6卷：202-211页）。在澳大利亚，到 2020年将会有75, 000所谓的婴儿潮一代人患有痴呆，而且到2030年，痴呆的医疗花费会排 到医疗保健和居家护理费用的第三位；如果没有新的痴呆治疗药物出现，预计到2050年将 会有95万人口患上痴呆症（澳大利亚经济报告，Access Economics report - "2011-2050 年全澳大利亚的痴呆症分析报告"，'Dementia across Australia:2011_2050'，2011年9 月9日）。因此，阿尔茨海默病和痴呆症的现状不仅带来了巨大的经济和社会负担，而且这 些负担预计也将会大大增加。
[0007] 认知衰退、出现轻度认知障碍（MCI)并发展为阿尔茨海默病（AD)的病因学是复杂 的、多方面的，到现在还没有完全搞清楚。许多危险因素被认为在阿尔茨海默病的发病中起 到了重要作用，便是对以上这种说法的有力证明（参见表1 ;Smith AD.《食品和营养学报》， Food Nutr Bull. 2008 年；29 卷：增刊 S143-S172 页）。
[0008] -般认为，氧化损伤的累积可能始于症状出现前阶段，即MCI，而且发展为阿尔 茨海默病可能与抗氧化防御能力的缺失相关（Baldeiras I等.《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis. 2010年）。活性氧组分和活性氮组分（R0S和RNS)是在正常代谢中形成 的，在病理情况下含量会增高，从而造成蛋白质中氨基酸残基的氧化，形成蛋白羰基。在一 项研宄中，总体氧化应激检测显示，MCI患者顶下小叶（IPL)的蛋白羰基水平显著高于临床 前期AD患者（和对照人群），尽管他们的神经病理学的水平相同（Aluise⑶，等.《阿尔 茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis. 2010年）。
[0009] 基于群体的研宄还表明，2型糖尿病患者罹患认知损害、痴呆和神经退行性疾病的 危险性增高，甚至在非糖尿病人群，葡萄糖代谢失调也被看作是认知损害的一个先兆（例 如，Whitmer RA?《最新神经病学与神经科学报告》，Curr Neurol Neurosci Rep. 2007年； 第7卷：373-380页）。葡萄糖或胰岛素代谢异常可以反映在糖基化终末产物的形成方面， 这些产物可能对大脑造成生理性影响。胰岛素是一种在大脑中作用强大的激素，也可能对 认知功能发挥潜在的有益和保护作用。胰岛素抵抗指的是靶组织对于胰岛素产生的有利作 用的敏感性降低，它与多种可能影响认知和增加痴呆危险性的慢性疾病有关。随着胰岛素 抵抗相关疾病达到了流行的程度，阿尔茨海默病和其它认知障碍的发病率将会继续呈指数 增加。 表1. 一些假定的阿尔茨海默病非遗传性危险因素
注释： a. 除非特别指明，此处的危险因素是根据观察性流行病学而定义的，而且，如果已有研 宄表明这种危险因素与阿尔茨海默型痴呆（DAT)或阿尔茨海默病有关且独立于其它的危 险因素，则将其归于此列表内。 b. 除非另有说明，诊断方法按照一种标准的临床操作程序。 c. 此处给出的参考文献不一定是首次报道，而只是为了提供文献的切入点。
[0010]尽管许多研宄曾试图确定形成MCI以及进展为AD的根本原因，但目前现有的可供 AD人群选择的治疗方案非常少，而且这些现有的治疗方案只是短期有效，而效果并不明显。 这些治疗方法专注的治疗靶点很窄，比如抗胆碱酯酶抑制剂（例如，多奈哌齐）。这些药物 价格非常昂贵，而且在澳大利亚，只有经过医疗审批之后才能使用。因此，以当前的技术来 说，AD或MCI患者的治疗被认为很困难。
[0011] 为了提高生活质量以及有可能延缓MCI和AD的发病，需要改善健康老年人或衰老 人群的认知能力，或延缓他们认知功能的衰退。服用可当作膳食补充剂的营养补充剂或组 合物，也代表了有吸引力的、经济有效的替代方法。
[0012] 一些临床研宄曾尝试应用B族维生素来延缓认知功能的衰退。为什么研宄人员致 力于这种研宄呢？其中一个原因是，服用B族维生素（即叶酸、维生素B6和维生素B12)能 以低廉的成本降低血中同型半胱氨酸（Hey)。
[0013] 截止2008年，据估计已经有多达77项、超过34, 000名受试者参与的横向研宄，以 及33项、超过12, 000名受试者参与的前瞻性研宄表明了认知缺陷或痴呆与Hcy和/或B 族维生素营养状况之间的关联（Smith AD?《食品和营养学报》，Food Nutr Bull. 2008年； 29 卷：增刊 S143-S172 页）。
[0014] 尽管同型半胱氨酸（Hcy)水平的升高与多种疾病状态（例如中风、心脏病和阿尔 茨海默病）存在关联，但是干预性临床试验的结果还不尽如人意。2010年，牛津大学记忆 和衰老调查牛津项目（OPTIMA)公布了一项研宄，结果表明"患有轻度认知障碍的老年人服 用降低同型半胱氨酸的B族维生素能延缓脑萎缩的加速。"（Smith AD等.《公共科学图书 馆?综合》.PLoS ONE. 2010年第5卷）。相反，另一项研宄中，140名患有轻度到中度阿尔 茨海默病或血管性痴呆的受试者随机分为3组，分别服用Img甲钴胺、5mg叶酸或安慰剂，每 天1次，持续24个月，结果发现对总体认知减退没有影响（Kwok T等.《临床营养》，Clin Nutr. 2011 年；30 卷：297-302 页）。
[0015] 2012年发表的一篇论文，是基于随机对照试验"降低同型半胱氨酸治疗对认知功 能的影响"而进行的一项系统评价和荟萃分析（meta-analysis)，作者下结论说"不论是 对于存在还是不存在认知障碍的人群，单独补充维生素B12、B6和叶酸或者联合补充都没 有出现认知功能的改善。"（Ford AH和Almeida OP?《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis. 2012 年；29 卷：133-149 页）。
[0016]为了避免MCI或AD的发病，MCI、AD或健康老年人群仍然需要安全、廉价和有效的 治疗方法，比如有效的营养补充剂或膳食补充剂，用来保持或改善认知能力或延缓认知功 能的衰退。
[0017] 本发明的目的是为了克服或改进现有技术中治疗方法的至少一种缺陷，或者是为 了提供一种有价值的替代方法。
【发明内容】
[0018] 在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含有效剂量的下列物质的组合： (i ) 一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或 这些物质的来源；以及 (ii)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质 的来源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来 源， 该组合物用于维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退。
[0019] 在第二方面，本发明提供了一种维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄 相关的认知功能衰退的方法，包括服用下列物质的组合： (i ) 一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或 这些物质的来源；以及 (ii)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质 的来源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来 源， 服用一定剂量并持续一定时间使其足以维持/改善所述成年人群的认知功能和/或延 缓年龄相关的认知功能发退。
[0020] 在第三方面，本发明提供了有效剂量的下列物质组合的应用： (i ) 一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或 这些物质的来源；以及 (ii)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质 的来源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来 源， 所述有效剂量的组合用于维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知 功能衰退。
[0021] 在第四方面，本发明提供了有效剂量的下列物质的组合： (i ) 一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或 这些物质的来源；以及 (ii )磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质 的来源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来 源， 在制备用于维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的药 物、饮食/营养补充剂、或营养食品中的应用。
[0022] 本说明书描述的每一个方面和/或每一个实施例都涉及许多不同的成年受试者。 这些成年受试者的年龄可能会有所不同。成年受试者可能会包括生物学上的成年人，比如 那些已经度过了青春期的受试者；还可能包括大约10岁以上的所有受试者，比如大约10岁 到95岁。通常，成年受试者指的是18岁以上的受试者，比如18岁到95岁。例如，成年受 试者可能会介于大约18岁到90岁之间，或大约20岁到90岁之间，或大约25岁到90岁之 间，或大约30岁到90岁之间，或大约35岁到90岁之间，或大约40岁到90岁之间，或大约 45岁到90岁之间，或大约50岁到90岁之间，或大约55岁到90岁之间，或大约60岁到90 岁之间，或大约65岁到90岁之间，或大约70岁到90岁之间，或大约75岁到90岁之间，或 大约80岁到90岁之间，或大约85岁到90岁之间，或大约18岁到85岁之间，或大约18岁 到80岁之间，或大约18岁到75岁之间，或大约18岁到70岁之间，或大约18岁到65岁之 间，或大约18岁到60岁之间，或大约18岁到55岁之间，或大约18岁到50岁之间，或大约 18岁到45岁之间，或大约18岁到40岁之间，或大约18岁到30岁之间，或大约18岁到25 岁之间，或大约25岁到30岁之间，或大约30岁到35岁之间，或大约35岁到40岁之间，或 大约40岁到45岁之间，或大约45岁到50岁之间，或大约50岁到55岁之间，或大约55岁 到60岁之间，或大约60岁到65岁之间，或大约65岁到70岁之间，或大约70岁到75岁之 间，或大约75岁到80岁之间，或大约80岁到85岁之间，或大约85岁到90岁之间，或大约 90岁到95岁之间，或大约30岁到40岁之间，或大约40岁到50岁之间，或大约50岁到60 岁之间，或大约60岁到70岁之间，或大约70岁到80岁之间，或大约80岁到90岁之间。 在另一个实施例中，成年受试者可能是年龄介于大约50到65岁之间、或大约60到75岁之 间、或大约70到85岁之间、或大约80到95岁之间的老年受试者。
[0023] 本说明书描述的每一个方面和/或每一个实施例中的成年受试者可能还会包括 阿尔茨海默病患者、MCI患者、痴呆患者或其它类似神经系统障碍患者。本说明书描述的每 一个方面和/或每一个实施例中的成年受试者可能还会包括那些具有阿尔茨海默病、MCI、 痴呆或其它类似神经系统障碍易感体质和/或发病风险的受试者。例如，受试者可能会经 过生物化学、遗传学或其它危险因素和/或标志物检测，来表明该受试者具有阿尔茨海默 病、MCI、痴呆或其它类似神经系统障碍易感体质和/或发病风险。出于这些目的，可通过 本领域已知的任一种检测或分析方法来确定这类标志物，比如像下面这篇文章描述的那 样，Stough等.《营养学杂志》，Nutrition Journal 2012年，11卷：11页。阿尔茨海默 病、MCI和/或痴呆的危险因素包括但不限于表1所列出的那些。危险标志物还包括但不 限于测定糖基化血红蛋白、胰岛素水平、血糖水平、氧化应激标志物、炎症标志物、C-反应蛋 白、F2-异前列腺素、炎症细胞因子（包括但不限于肿瘤坏死因子TNF-a、白介素-2、白介 素-4、白介素-6、白介素-10和干扰素IFN- Y )、肝功能、以及遗传标志物（包括从受试者的 DNA样品中检测单核苷酸多态性（SNPs)的存在）。还可以应用任何本领域已知的、与增加 患病和/或正常老年人阿尔茨海默病、痴呆、MCI和认知衰退危险性相关的SNP。例如，这种 SNP包括载脂蛋白E(APOE)的等位基因的SNP，其与增加正常老年人AD和认知衰退的危险 性相关。这些与增加患病和/或正常老年人AD、痴呆、MCI和认知衰退危险性相关的SNPs 还可能包括许多细胞因子的SNPs，比如炎症细胞因子。
[0024] 阿尔茨海默病、MCI和/或痴呆的危险因素包括但不限于测定脑能量代谢。例如， 这包括但不限于测定胰岛素水平、胰岛素功能、葡萄糖摄取和代谢、胰岛素抵抗和脑内胰 岛素抵抗通路的下游效应分子，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和Chakrabarty, 《神经科学》，Neurol Sci (2013年）34卷：1719-1725页和/或Cholerton等，《欧洲药理 学杂志》，European Journal of Pharmacology(2013 年）719 卷：170-179 页。比如，可以 测定PI3K/Akt (磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt)和/或下游效应分子的水平和/或活性、包括 神经细胞内和/或神经细胞外葡萄糖在内的脑内葡萄糖摄取和代谢、m)PGLcNAc(尿苷二 磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖）、tau-0-GlcNAc (Tau蛋白0位N-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰）、 氧化应激、晚期糖基化终末产物（AGE)Tau蛋白磷酸化、转铁蛋白受体水平、神经细胞铁转 入和P-糖蛋白介导的A0清除。可应用本领域已知的测定能量代谢和/或胰岛素抵抗的 任一种检测或分析方法对这些指标进行测定，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和 Chakrabarty,《神经科学》，Neurol Sci (2013 年）34 卷：1719-1