一种用于免疫抑制的环孢素软胶囊剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及免疫抑制剂药物技术领域，尤其涉 及一种含有环孢素的软胶囊剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 环孢素又称环孢素 A(CrclosporineA，CyA)，属于真菌的代谢产物，是一种由11个 氨基酸组成的高级肽化合物，为白色针状结晶。因为它具有显著的疏水性，而且在水中几乎 不溶，所以在口服后很少被人体吸收，生物利用度很低（30%或更低），并且有报道称人体 之间的吸收差异很大，在长时间给药时，会表现出肾毒性、肝毒性等严重副作用。
[0003] 自环孢素上市以来，科研人员为克服其不良的性质，做了许多研究，并研制出了许 多经改良的药物制剂如静脉输注用制剂、口服制剂等。这些研究主要集中在增加环孢素的 溶解度上。比如包括植物油和表面活性剂组成的混合溶剂系统，也包括微球使用吸附作用 的粉末组合物制剂、包涵复合物、固体分散体等。但这些改进还是不能克服环孢素低生物利 用度及很大的个体差异。为了提高环孢素的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊 差异等情况，经许多研究者的努力终于有了自微乳化预浓缩液的产生。微乳化具有非常低 的表面张力，在水中形成0. 05-0. 10微米的小微粒，这使得环孢素具有高吸收和透过性质。 近些年来，在最初原自微乳化预浓缩液配方工艺的基础上又有许多改进发明。
[0004] CN1280502A(公开日2001年1月17日）公开的"包含环孢素的微状乳液预浓缩组 合物"是由亲脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性剂组成，其通过控制 各成分的混合比，其可溶解在诸如水、人造胃液和人造肠液的外相中，并由此得到内相直 径为IOOnm或更低的微状乳液形式。CN1265920A(公开日2000年9月13日）公开的"一 种含环孢素的药物组合物"也提出了一个改进配方，除活性成份、溶剂或表面活性剂助剂、 增溶剂（亲水性表面活性剂）外，还选用了中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用 有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分，并可视具体情况加水或不加 水。这两个专利技术及其他一些专利的配方工艺虽然都做了一些改进，但在治疗上都存在 着缺陷，不能有效地增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒 性等严重副作用。
[0005] CN104055749A(公开日2014年9月24日）公开的"环孢素 A的自微乳化软胶囊内 容物组合及其制备方法"，其包括环孢素1-12份、磷脂酰胆碱1-12份、无水乙醇5-20份、丙 二醇5-20份、聚氧乙烯氢化蓖麻油30-80份、司盘805-30份和中链脂肪酸甘油三酯10-30 份（以重量计）。该专利及之前的现有专利技术中，均添加了乙醇作为溶剂溶解环孢素，但 是由于乙醇容易迀移，在贮存过程中，乙醇会通过胶囊壳迀移出去，从而造成环孢素溶解度 降低而析出。同时，大多专利中采用聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，但是其毒性较大，容 易导致病人超敏反应。
【发明内容】
[0006] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的环孢素软胶囊剂，该软 胶囊剂不需要添加乙醇等有机溶剂，不用聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，因此制剂稳定 性和安全性更高。
[0007] 为了实现本发明的目的，发明人在试验中研究时意外的发现，当采用泊洛沙姆时， 环孢素可以溶解，然后加入聚乙二醇，搅拌均匀，灌装入胶囊中，制得环孢素软胶囊，用水稀 释后，粒径较小，但放置后，很快混浊，因此尝试加入单亚油酸甘油酯，加速实验发现药物粒 径基本不变，从而大幅度提尚了制剂稳定性。
[0008] 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0009] -种环孢素软胶囊剂，包括胶皮和胶囊内容物，所述的胶囊内容物包括环孢素、泊 洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯。
[0010] 优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚 乙二醇和单亚油酸甘油酯组成。
[0011] 进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙 姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯按I :4-7 :0. 5-1. 0 :1-4组成。
[0012] 再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶囊内容物由环孢素、泊洛 沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯按I :4-5 :0. 5-0. 7 :1-2组成。
[0013] 再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的聚乙二醇的分子量为 200-600。
[0014] 再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的聚乙二醇的分子量为400。
[0015] 再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的泊洛沙姆为泊洛沙姆124。
[0016] 在本发明所优选的实施例中，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶皮中的组分 包括明胶、甘油、山梨醇和水。
[0017] 另外，本发明还提供了一种环孢素软胶囊剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将 水加入配药罐中，加热至76-85Γ并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，搅拌使各组分 溶解，保持负压大于〇. 〇8MPa，搅拌6-8小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出， 得到囊壳胶液；称取环孢素溶解在处方量的泊洛沙姆中，加入聚乙二醇、单亚油酸甘油酯， 搅拌使溶解，然后在软胶囊机上乳制成软胶囊。
[0018] 优选地，如上所述环孢素软胶囊剂的制备方法，其中的胶皮中的组分用量比为明 月父：甘油：山梨醇：水=1 :〇. 5 :0. 1 :1。
[0019] 与现有技术相比，本发明涉及的环孢素软胶囊及其制备方法具有如下优点和显著 进步性：（1)不需要添加乙醇、丙二醇等有机溶剂，药物稳定性增强；(2)不需要添加聚氧乙 烯蓖麻油作为表面活性剂，降低了现有制剂的毒性；（3)制备方法简
[0020] 单，易于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0021] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护 范围并不局限于以下实施例。
[0022] 实施例1 [0023] 环孢素 25g 泊洛沙姆124 100g 聚乙二醇400 12.5g 单亚油酸甘油酯 25g 明胶 10(% 甘油 500g 山梨醇 100g 水 1000 g
[0024] 制备方法：
[0025] 将水加入配药罐中，加热至76°C并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，其中明 胶：甘油：山梨醇：水的质