一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖组合物及其制备方法，属于药物制 剂领域。
【背景技术】
[0002] 阿卡波糖，化学名：0_4, 6-双脱氧-4[[(1S，4R，5S，6S)4, 5, 6-三羟基-3-(羟基甲 基）-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基（1 - 4)-0-)-D-吡喃葡糖基（1 - 4)-D-吡喃葡 萄糖。阿卡波糖由德国拜耳公司开发成功并于1990年在德国上市。1994年在我国上市销 售，是一种新型的口服降糖药，它是一种生物合成的假性四糖，可以降低餐后血糖的升高， 使平均血糖值下降，且其几乎不经肠道吸收，所以全身不良反应少见，仅表现为轻至中度的 局部胃肠道不适，可以提高患者对治疗的依从性和耐受性。因此，阿卡波糖因其用途广，副 作用小，越来越多被临床医生重视和使用。
[0003] 由于其特殊的物理性质，阿卡波糖极易吸湿并潮解，吸潮后变硬，严重影响口感 和药效.有数据显示，阿卡波糖制剂的稳定性和其水分密切相关，日本专利文献（公开号 NO. 39340/1995)曾指出：阿卡波糖的含水量超过6%时，其在60°C下储存6个星期就会出 现主成分降解并伴随变色现象，且吸湿降解后除有关物质增加明显，其外观变色还易出现 花斑片，导致患者的顺应性下降。阿卡波糖片由于主成分易吸湿的特性，在储存过程中还会 出现片剂硬度增加，崩解迟缓的现象。
[0004] 中国专利文献CN101019874A公开了阿卡波糖药物组合物及其制备方法，采用干 法直接压片工艺，且处方中排除吸湿性较强的干粘合剂，如PVP、糊精等，该发明分别从制备 工艺及处方组成上考虑减少药片的吸湿性，如放弃传统的湿法制粒工艺（避免使用水）、采 用粉末直接压片工艺而不是干法制粒工艺（减少工艺步骤缩短暴露时间）、选择吸湿性低 的辅料等措施。该工艺具体通过减少易吸湿的粘合剂的用量来减少片剂的吸湿性，但其还 使用了微晶纤维素和淀粉这些含水量高且易吸湿的辅料，因此其防止药物吸湿的效果不明 显。中国专利文献CN102688252A公开了阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法，通过 对其处方中润滑剂的用量进行筛选，只需一次性混合填充剂即可保证制得的片剂外观、粉 末流动性及可压性具有良好的改善。本发明人尝试使用CN101019874A、CN102688252A发明 的处方进行压片，发现片剂的稳定性并不理想，容易吸湿、有关物质增加明显、颜色变化程 度较严重，稳定性有待于提高。
[0005] 本发明要解决的技术问题为提供一种水分低、不易吸湿，且具有一定防潮性能的 阿卡波糖药物组合物，所述组合物粉末的流动性及可压性均有很大的提高，且制得的固体 制剂吸湿性更低，稳定性更好。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有阿卡波糖药物组合物容易吸湿、 有关物质增加明显、颜色变化程度较严重、制剂稳定性差的技术缺陷，从而提出一种低水 分、不易吸湿且具备一定防潮性能、稳定性好的阿卡波糖药物组合物及制备方法。
[0007] 为此，本发明提供一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物，按重量份计包括： 阿卡波糖30-70份、填充剂60-100份、润滑剂3-7份，所述填充剂选自无水乳糖、低水分淀 粉、低水分微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。
[0008] 优选的，填充剂为无水乳糖、低水分淀粉。
[0009] 优选的，上述药物组合物还包括：粘合剂2-6份、粘合剂溶剂适量，所述粘合剂选 自乙基纤维素、尤奇特RU尤奇特RS、尤奇特NE30D、醋酸纤维素中的一种或多种，所述粘合 剂溶剂选自乙醇、水中的一种或多种。粘合剂优选乙基纤维素；粘合剂溶剂优选80%乙醇 或95%乙醇。
[0010] 优选的，所述药物组合物为片剂。
[0011] 优选的，上述药物组合物还包括：包衣材料2-6份，所述包衣材料选自乙基纤维 素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂RU尤奇特RS、尤奇特NE30D中的一种或多种；优选乙基纤维 素、邻苯二甲酸二乙酯。
[0012] 优选的，上述药物组合物中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油 酯、单硬脂酸甘油酯中、硬脂富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和二氧化硅。
[0013] 优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖 30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸镁1份；优选 阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸镁1份；
[0014] 优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖 30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸镁1份、80 %乙 醇适量；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸镁1 份、80 %乙醇适量；
[0015] 优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖 30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸镁1份、80 %乙 醇适量、乙基纤维素2-6份；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化 硅4份、硬脂酸镁1份、80%乙醇适量、乙基纤维素4份；
[0016] 优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖 30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、粘合剂溶剂95%乙醇 适量、粘合剂乙基纤维素1-5份、硬脂酸镁1份、包衣材料含有乙基纤维素2-3份、邻苯二甲 酸二乙酯0. 4-0. 8份、滑石粉0. 4-0. 8份、80%乙醇适量；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50 份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、粘合剂溶剂95 %乙醇适量、粘合剂乙基纤维素4份、硬 脂酸镁1份、包衣材料含有乙基纤维素2. 8份、邻苯二甲酸二乙酯0. 56份、滑石粉0. 56份。
[0017] 本发明提供一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物的制备方法，具体为
[0018] (1)称取原辅料，分别过筛；
[0019] (2)将阿卡波糖和部分润滑剂混合均匀，再加入填充剂混合均匀，再加入剩余润滑 剂混合均匀；
[0020] (3)压片。
[0021] 本发明提供一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物的制备方法，具体为
[0022] (1)称取原辅料，分别过筛；
[0023] (2)将阿卡波糖和部分润滑剂混合均匀，再加入填充剂混合均匀；
[0024] (3)用粘合剂溶剂溶解所述粘合剂，对步骤（2)中所得混合组分进行制粒，过20目 筛整粒，干燥；
[0025] (4)再加入剩余润滑剂混合均匀压片。
[0026] 本发明提供一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物的制备方法，具体为
[0027] (1)称取原辅料，分别过筛；
[0028] (2)将阿卡波糖和部分润滑剂混合均匀，再加入填充剂混合均匀；
[0029] (3)用粘合剂溶剂溶解所述粘合剂，对步骤（2)中所得混合组分进行制粒，过20目 筛整粒，干燥；
[0030] (4)再加入剩余润滑剂混合均匀压片；
[0031] (5)包衣锅中加入片芯，控制片床温度为40°C，用懦动栗匀速喷入包衣液进行包 衣。
[0032] 本发明还提供一种如上所述的阿卡波糖药物组合物在制备治疗糖尿病中的用途。
[0033] 在研究过程中发现，阿卡波糖药物组合物中针对片剂的辅料，尤其是填充剂在选 择时，需要选择一个相对低水分且不易吸湿的辅料，如无水乳糖、低水分淀粉。湿法制粒工 艺制备阿卡波糖制剂，由于阿卡波糖遇水发黏，故粘合剂溶剂选用高浓度的乙醇溶液，75% 无水乙醇，优选80 %乙醇。粘合剂选用水不溶性的材料如乙基纤维素、尤特奇RU RS、NE30D 等，此类材料具有疏水性，适合用于对湿敏感的原料，且疏水性的材料可包裹在颗粒表面， 使得制备的素片在储存过程中也具备一定的斥水能力，片芯水分增长较普通片慢。而又由 于此类材料的疏水性，加入量过大时会导致溶出及崩解减慢，故其需要一个低比例，大概范 围在0.01% - 5%，超过5%，其溶出度会出现一个明显下降，不合格。在此基础上，再对素 片进行一个防潮包衣的包覆，可进一步保护片芯，使得有关物质增长减慢，同时变色程度减 轻。片芯易吸水，若使用水性介质，在包衣过程中会有水分摄入目，影响产品的稳定性，因而 包衣也宜选用醇性介质。醇性介质指60%乙醇-无水乙醇，优选80%乙醇。为使膜衣具备 较好的防潮性能，需选用脂溶性包衣材料如乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸醋酯、水不溶的聚 丙烯酸树脂类。同样由于此类材料的疏水性，包衣增重过多则溶出会减慢，故其包衣增重不 宜超过5%。
[0034] 本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点，在辅料的选择上，与现有技 术有很大区别，从原辅料中的填充剂开始，就选择低水分的辅料，且本发明选择了高浓度的 乙醇，非但不会带入水分，而且在一定程度上，在乙醇的挥发过程中，可以带走原辅料已带 有的水分。且粘合剂选择疏水性辅料，更进一步增加产品的疏水性能。减少产品的吸湿、提 高稳定性。因而通过筛选片剂中辅料的种类，本发明提供了一种采用简单的制备工艺即可 达到制剂水分低、不易吸湿且具备一定防潮性能、稳定性好的阿卡波糖药物组合物。本发明 制备的产品稳定性好，片剂外观、杂质等各项目指标的稳定性显著优于拜耳市售产品拜唐 苹，且本发明提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低。
【具体实施方式】
[0035] 在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量或体积单位，所有的设备和原 料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域 的常规方法。
[0036] 实施例1 :阿卡波糖片
[0037]
[0038] 制备步骤如下：
[0039] (1)称取原辅料，分别过筛；
[0040] (2)将阿卡波糖和二氧化硅先混合均匀，再与无水乳糖、低水分淀粉混合均匀，再 加入硬脂酸镁混合均匀；
[0041] (3)压片。
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