一种儿童型阿莫西林克拉维酸钾与低钠载体药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种儿童型阿莫西林克拉维酸钾与低钠载体药物组合物，属于医药领域。
【背景技术】
[0002]克拉维酸钾，化学名:(Z)-(2S，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾，仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的内酰胺酶抑制药。
[0003]儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用阿莫西林克拉维酸钾纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。因此，制备高纯度且稳定的阿莫西林克拉维酸钾一直是本领域人员所努力的。
[0004]由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4?1/2。
[0005]针对儿童的生理特点，减少阿莫西林克拉维酸钾在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型阿莫西林克拉维酸钾与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与阿莫西林克拉维酸钾组合应用包装。
[0006]临床使用中需要分别购买联合应用，并没有阿莫西林克拉维酸钾和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种儿童型阿莫西林克拉维酸钾药物组合物即阿莫西林克拉维酸钾与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种阿莫西林克拉维酸钾制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。
[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0009]—种儿童型阿莫西林克拉维酸钾与低钠载体药物组合物，为阿莫西林克拉维酸钾葡萄糖氯化钠钾注射液或阿莫西林克拉维酸钾葡萄糖氯化钠注射液；
[0010]所述阿莫西林克拉维酸钾葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分:
[0011]阿莫西林克拉维酸钾0.25g-1.0g;
[0012]葡萄糖5_9g;
[0013]氯化钠0.1-0.2g;
[0014]氯化钾0.1-0.2g;
[0015]加水至100mL。
[0016]或，所述阿莫西林克拉维酸钾葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分:
[0017]阿莫西林克拉维酸钾0.25g_l.0g ;
[0018]葡萄糖5_9g ；
[0019]氯化钠0.1-0.2g;
[0020]加水至10mL。
[0021 ] 优选地，药物组合物可以为组合应用包装。
[0022]优选地，阿莫西林克拉维酸钾通过以下步骤制备得到:
[0023](I)棒状链霉菌 LNSC-2 (Streptomyces clavuligerus LNSC-02，保藏号为 CGMCCN0.2670或N0.2576)的发酵液依次使用0.45 μ m膜，聚砜膜，芳族聚酰胺复合膜过滤；其中聚砜膜分子截留量为10-200千道尔顿，芳族聚酰胺复合膜分子截留量为10-1000道尔顿；
[0024](2)滤液加入活性炭脱色后，加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻至水相冻结后取出，去除水相，得到萃取液；
[0025](3)萃取液搅拌中加入碳酸钾溶液，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除有机相，待固体融化后，O?5°C下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌I小时，过滤，丙酮洗涤，30°C真空干燥，得到克拉维酸钾。
[0026]优选地，萃取剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿或以上几种混合。
[0027]优选地，冷冻控温温度大于萃取剂熔点。
[0028]优选地，步骤(3)中，滤液与萃取剂的体积比为1:3。
[0029]优选地，步骤(4)中，萃取液与碳酸钾溶液的体积比为1:1。
[0030]优选地，步骤(4)中，所述碳酸钾溶液浓度为30 % -60 % (m/v)
[0031]优选地，步骤(4)中，冷冻至水相部分冻结后取出。
[0032]优选地，步骤(4)中，冷冻至水相完全冻结后取出。
[0033]上述技术方案具有如下有益效果:(I)发酵液分别使用0.45 μ m微孔滤膜，聚砜膜，芳族聚酰胺复合膜处理，能有效去除绝大部分的蛋白、菌体、色素和糖组分等物质，依次通过过滤孔径递减的滤膜，有效防止了滤膜的阻塞而导致的工艺难度增大和成本增加；(2)冷冻过程中，水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了克拉维酸钾中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低了杂质含量；且相对于传统工艺的逆流萃取，减少了乳化现象，也无需使用昂贵的逆流萃取设备，大大降低了生产成本。同时，采用了阿莫西林克拉维酸钾与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。
【具体实施方式】
[0034]实施例1
[0035](I)棒状链霉菌 LNSC-2 (Streptomyces clavuligerus LNSC-02)的发酵液依次通过0.45 μ m膜微孔过滤，聚砜膜(分子截留量为10-200千道尔顿)，芳族聚酰胺复合膜(分子截留量为10-1000道尔顿)；
[0036](2)滤液加入活性炭脱色后，加入3倍体积的乙酸乙酯，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18°C控温冷冻至水相冻结后取出，去除冻结的水相，得到萃取液；
[0037](3)萃取液搅拌中加入等体积50%的碳酸钾溶液(m/v)，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18°C控温冷冻8小时后取出，去除有机相，待固体融化后，O?5°C下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌I小时，过滤，丙酮洗涤，30°C真空干燥，得到克拉维酸钾；测得最大单杂0.21%，总杂0.73%。
[0038]实施例2
[0039](I)棒状链霉菌 LNSC-2 (Streptomyces clavuligerus LNSC-02)的发酵液依次通过0.45 μ m膜微孔过滤，聚砜膜(分子截留量为10-200千道尔顿)，芳族聚酰胺复合膜(分子截留量为10-1000道尔顿)；
[0040](2)滤液加入活性炭脱色后，加入3倍体积的氯仿