一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，主要涉及到一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 术后痛是机体对疾病本身和手术创伤所致的一种复杂的生理反应，是一种急性 痛。术后痛分为躯体疼痛和内脏疼痛，躯体疼痛为手术直接波及到的部位，如皮肤、肌肉、筋 膜、关节、韧带、骨骼及神经等组织所致的损伤痛，表现为局限性、表浅性伤口处痛。而躯体 疼痛为内脏手术或牵拉到内脏所致的内脏痛，一般为深在性钝痛，其疼痛强度和内脏的敏 感性有关。尽管术后疼痛持续时间较短，但是疼痛剧烈，严重影响到患者各系统的功能，同 时还会引起一些严重的并发症，特别对于伴有心、脑、肺等重要脏器病变和老、弱、婴幼儿及 代谢紊乱者，会直接妨碍其顺利康复，甚至危及生命。
[0003] 术后镇痛不仅可以减轻患者的痛苦，还可以稳定患者各项生理指标，降低术后疼 痛并发症的发生，促进患者术后的恢复。术后镇痛常用药物主要有：阿片类镇痛药如吗啡、 芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼和瑞芬太尼等；麻醉浸润药如利多卡因、普 鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因、左布比卡因、丁卡因、苯佐卡因和达克罗宁等；非留体类抗炎 止痛药如阿司匹林、吲哚美辛、氨基比林和保泰松等。
[0004] 阿片类镇痛药吗啡虽然具有极强的镇痛作用，但其易成瘾，重剂量的吗啡会使人 体产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，严重影响患者的身体健康。麻醉浸润药的利多 卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因和左布比卡因虽然没有成瘾性，但是对于术后严重疼 痛的治疗效果不明显，而且反复使用易产生药物依赖性、眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿潴留、嗜 睡、呼吸抑制、精神错乱和神经系统毒性等危害，增加了患者的痛苦。
[0005] 中国专利申请201310022657. 3公开了无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备 方法，该镇痛缓释递药系统由镇痛剂、药物溶媒和药物缓释剂组成，镇痛剂优选为罗哌卡因 游离碱，该缓释递药系统具有起效迅速，镇痛时间持续长，有效减少伤口出血量，加快伤口 消肿愈合的优点。但是，使用罗哌卡因后易出现低血压、心动过缓、恶心和焦虑的副作用，加 重了患者的负担。因此，研究出一种镇痛效果好，不良反应低的药物是目前亟需解决的难 题。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术中术后镇痛药副作用大、镇痛效果不显著的缺陷，本发明的目 的在于提供一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法，以解决上述的问题。
[0007] 本发明提供一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统，该缓释递药系统由镇痛 剂、溶媒剂和缓释剂组成，所述镇痛剂为布比卡因游离碱或布比卡因盐类和吗啡的组合物； 所述溶媒剂为乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯和四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或者两 种；所述缓释剂为大豆油、油酸乙酯和蓖麻油中的一种或者两种。
[0008] 进一步地，所述布比卡因盐类为甲磺酸布比卡因或盐酸布比卡因。
[0009] 进一步地，所述镇痛剂中布比卡因游离碱或布比卡因盐类与吗啡的质量比为 35-45:1，布比卡因游离碱或布比卡因盐类与吗啡的质量比优选为33-36:1，布比卡因游离 碱或布比卡因盐类与吗啡的质量比进一步优选的质量比为35:1。
[0010] 更进一步地，本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统中所述镇痛剂的 浓度为2-10mg/ml(w/v)，所述溶媒剂的体积百分比为2%-10% (v/v)，所述缓释剂的体积百 分比为 90%-98% (v/v)。
[0011] 进一步地，本发明的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统可以制成注射剂、喷雾 剂或涂膜剂，该无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统优选制成为注射剂。
[0012] 另外，本发明还提供了一种制备无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统的方法，包 括以下步骤： 称取镇痛剂加入溶媒剂溶解，再加入缓释剂混匀，得原液；在无菌条件下，将得到的原 液过滤、除菌、分装，即得。
[0013] 布比卡因是一种常用酰胺类长效局麻药，广泛应用于腰麻、硬膜外麻醉、臂丛神经 阻滞及术后疼痛的治疗。布比卡因对术后疼痛具有起效快，对局部血管具有收缩作用，减少 伤口出血量，促进伤口愈合的优点，但是对于术后严重的疼痛，其治疗效果不显著。吗啡是 临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，但是使用 重剂量的吗啡容易上瘾。本发明将布比卡因游离碱或布比卡因盐类与吗啡复合使用，可以 降低吗啡的剂量，使吗啡的剂量维持在无成瘾性的范围内，解决吗啡易上瘾的问题；同时该 复合药物具有很好的协同作用，增强了对术后严重疼痛的治疗效果，降低毒性反应，减少了 药物使用后的副作用。
[0014] 本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统的溶媒剂可以明显提高递药 系统的载药量，缓释剂可以延长无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统的麻醉镇痛时间。该 无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统具有无成瘾性、镇痛持续时间长、镇痛效果显著、毒性 低和副作用低的优点，而且使用后对人体组织无刺激性，不影响术后伤口的愈合，对术后伤 口的局部麻醉镇痛具有显著的治疗效果。除此以外，该无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系 统还可以用于身体的其他伤口的局部麻醉镇痛。
[0015] 本发明的另一目的是提供无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统在制备治疗术后 疼痛药物中的用途。
[0016]与现有技术相比，本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统具有以下优 占. (1) 本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统具有无成瘾性、镇痛持续时间 长、镇痛效果显著、毒性低和副作用低的优点； (2) 本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统使用后对人体组织无刺激性， 不影响术后伤口的愈合，对术后伤口的局部麻醉镇痛具有显著的治疗效果。
[0017]
【具体实施方式】： 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制， 本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发 明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0018] 实施例I、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备 无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分： 布比卡因游离碱 30mg 吗啡 Img 乙醇 0.3ml 大豆油加至 IOml 其制备方法包括以下步骤： 称取布比卡因游离碱和吗啡加入乙醇，涡旋，使其充分溶解，将大豆油缓慢加到药物溶 液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至安瓿制成注射剂，密封、灯检合格后，包 装。
[0019] 实施例2、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备 无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分： 盐酸布比卡因 40mg 吗啡 Img 苯甲酸节酯 0.4ml 油酸乙酯加至 IOml 其制备方法包括以下步骤： 称取盐酸布比卡因和吗啡加入苯甲酸苄酯，涡旋，使其充分溶解，将油酸乙酯缓慢加到 药物溶液中至l〇ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至安瓿制成注射剂，密封、灯检合格 后，包装。
[0020] 实施例3、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备 无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分： 布比卡因游离碱 70mg 吗啡 2mg 苯甲醇 0. 3ml 油酸乙酯加至 IOml 其制备方法包括以下步骤： 称取布比卡因游离碱和吗啡加入苯甲醇，涡旋，使其充分溶解，将油酸乙酯缓慢加到药 物溶液中至l〇ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至安瓿制成注射剂，密封、灯检合格后， 包装。
[0021] 实施例4、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释喷雾剂的制备 无成瘾性局部麻醉镇痛缓释喷雾剂的成分： 布比卡因游离碱 38mg 吗啡 Img 乳酸乙酯 〇.2ml 油酸乙酯加至 IOml 其制备方法包括以下步骤： 称取布比卡因游离碱和吗啡加入乳酸乙酯，涡旋，使其充分溶解，将油酸乙酯缓慢加到 药物溶液中至l〇ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至喷雾瓶制成喷雾剂，密封、灯检合 格后，包装。
[0022] 对比例一、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备 无成瘾性局部